新疆医科大学第一附属医院肝病科 何方平
编者按：“2016年中国医学前沿论坛暨第4届上海国际消化系统疾病会议（SID）”于2016年4月22～24日在上海召开。22日的“国家级继教学习班”上，新疆医科大学第一附属医院肝病科主任何方平教授受邀作了题为“脂肪性肝病与肝脏及肝外恶性肿瘤”的演讲。会后，《国际肝病》特别邀请何教授就相关话题——我国肝细胞肝癌高危人群特征未来趋势撰稿，现将内容整理如下。
流行病学及发病因素
肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增病例超过75万例，起病隐匿，疗效差、生存期短、病死率高。其年死亡率已经攀升至各种恶性肿瘤第2位。其中超过一半新发HCC病例发生在中国。HCC的病因在各地区并不相同：慢性病毒性肝炎感染（包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、酒精因素、食物中的某些毒素（如黄曲霉素）以及非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），这些都是目前已知的导致HCC发生的原因。
早期筛查：除肝硬化外，建议对2型糖尿病人群进行必要的肝纤维化筛查
在既往的大量临床病例分析中，HCC被认为是“可以预测的恶性肿瘤”，肝硬化是识别HCC高危人群的最主要因素，其他独立危险因素包括男性、高龄、肝炎病毒感染等。一旦肝硬化发生，则会大幅度增加HCC的发生风险，约85%以上的HCC发生于肝硬化的基础之上，每年肝硬化患者中约2%～8%的患者发生HCC。因此，无论病因如何，欧洲和美国相关指南将肝硬化作为进行早期HCC筛查的标准，由教学医院有经验的超声医师每6个月一次超声筛查HCC，该方法使美国、欧洲和日本73%～90%以上的HCC患者在疾病早期即可确诊（病灶大小：直径3 cm），从而极大提高了HCC的治疗效果和5年生存率。
但近二十年来的流行病学数据显示：NAFLD相关HCC发生率正在快速上升，而该人群HCC只有约53%的患者合并有肝硬化，在非酒精性脂肪性肝炎（nonalcohol steatohepatitis，NASH）甚至单纯脂肪肝阶段直接发生HCC的临床病例证据正在增加，当然，多数NASH基础上的HCC存在2级以上的肝纤维化基础，美国和欧洲新发HCC中70%并不存在病毒感染因素，而多合并肥胖、2型糖尿病等代谢性因素。从临床医师的角度，这一疾病新特征有可能挑战西方传统的仅仅把肝硬化人群作为HCC早期筛查标准的医保体系，已经有一些研究建议对2型糖尿病人群进行必要的肝纤维化筛查以期在肝硬化发生之前加以阻断。
我国慢乙肝相关HCC发病率可能被高估
我国是乙型肝炎的高发区，目前慢性HBV感染是HCC最主要的病因，根据不同地区病例分析，慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）相关HCC约占所有HCC的60%～95%不等，取决于不同地区慢乙肝流行水平和饮酒、肥胖流行水平。但也有不少学者认为，我国的慢乙肝相关HCC可能被高估，而NAFLD相关HCC被低估，因为NAFLD在炎症纤维化阶段，其脂肪沉积会因炎症被“燃烧”而消失，NAFLD在隐源性肝硬化阶段发生的HCC，影像学很难检测到脂肪肝的存在，因此而被忽略该因素的存在和影响。
另一种情况是慢乙肝合并代谢性因素，两个致病因素叠加共同促进肝脏纤维化进展以及肝硬化的发生，这种临床类型实际并不少见，但我国的临床医师绝大多数把这类患者归于慢乙肝相关HCC，主流的中国临床医师习惯于将存在任何乙肝免疫标记阳性（比如单纯的核心抗体阳性而HBV DNA检测不到）的患者归类于慢乙肝相关HCC，称为“隐匿性慢乙肝感染状态”，尽管欧洲临床医师的观点恰好相反。
最后一种是慢乙肝合并酗酒的HCC患者，这类已经发生了HCC的慢性HBV感染者在面对医师询问时，会下意识否认饮酒的事实而最终被记录为慢乙肝相关HCC。上述这些临床资料的真实状况很难被一一核实，以慢乙肝相关HCC呈现在临床病例资料相关研究报道文献中。
未来慢乙肝叠加NAFLD可能增加HCC发生风险
与西方较为完善的健康、疾病、经济负担监控体系完全不同，我国的疾病流行病学监控体系还有待完善，目前准确评估我国NAFLD的流行水平及其潜在的肝脏终末期疾病发生水平及其经济负担并不容易：包括检测方法、人员技术以及经费投入等体系建设还远未达成。我国范建高教授等基于整体社区流行病学研究、施军平教授基于全国多中心肝组织学病理分析、高鑫教授团队基于2型糖尿病患者的肝组织学分析，以及荟萃分析数据显示，我国的NAFLD患病人数可能高达2亿，而2型糖尿病合并NAFLD的患者约30%为NASH，10%很可能存在肝硬化。考虑到我国人群的久坐高营养摄入生活方式流行时间并不太长，目前并未到达疾病发病高峰阶段，在无法获得发病率增长速度的局面之下，用目前的发病率评估疾病风险，出现低估是完全可能的。
上述数据提示我国未来肝病疾病负担增加的可能性非常大，而且这些研究并未过多从流行病学评估NAFLD与病毒性肝炎同时叠加的疾病转归，会出现哪些疾病后果。从已有的组织学角度研究看，未来的趋势为慢乙肝叠加NAFLD增加NASH的比例，加速肝纤维化的进展，增加肝硬化和HCC的发生。
我国西部地区——新疆的HCC人群分析
作为一名中国西部地区的肝病科医师，新疆处于我国文化水平、经济水平欠发达区域，2000～2009年单中心病因分析显示新疆医科大学第一附属医院约39.7%的HCC患者并不存在慢性HBV和慢性HCV感染，多数学者认为无病毒感染证据的新疆地区HCC应该考虑酗酒的因素，而酒精因素相关信息的获得的确是临床的一个难点问题。我们对临床诊断为隐源性肝硬化的患者做临床病例的比较分析，病毒指标全部阴性的隐源性肝硬化患者中女性为主，年龄均数远远高于病毒性肝硬化组合和酒精性肝硬化组，而且42%合并2型糖尿病，20%合并高血压，这些临床特征与我国酒精性肝硬化肝癌人口数据存在显著的差异，甚至，该人群的HCC发病率高于大量酗酒人群，更加远远高于自身免疫性肝硬化阶段人群。结合新疆地区肥胖、2型糖尿病、心脑血管疾病流行水平以及饮食特征，初步估计未来的肝硬化、肝癌、肝移植疾病负担中，代谢性因素所占权重将呈现增加趋势，有必要引起更多的关注和研究。
总结
总之，由于行之有效的抗病毒药物应用于临床，乙肝疫苗普遍接种，我国病毒性肝炎相关肝脏疾病负担会出现逐渐的下降趋势，但代谢因素对相关终末期肝病包括肝硬化、HCC、肝移植的影响有待评估。
专家简介
何方平
医学博士，主任医师、教授、博士研究生导师，新疆医科大学一附院肝病科主任。专业方向：脂肪性肝病，终末期肝病与肝移植，代谢性肝病与肿瘤，自身免疫性肝病、疑难肝病、肝硬化系统治疗，肝纤维化阻断，微循环障碍治疗，对血管相关的乏氧性疾病治疗颇有心得，擅长难治型结核、难治型、复杂型肝损伤，包括放疗、化疗、结核病精神类药物肝损伤诊治。擅长合并2型糖尿病的肝硬化系统阻断。
现任中华医学会内分泌学分会肝脏与代谢学组委员、中华医师协会脂肪肝专业委员会全国委员、中华医学会新疆分会器官移植学会委员、《实用肝脏病》杂志编委、《新疆医学》编委、新疆免疫学分会炎症与肿瘤分会理事，承担国家自然科学基金2项。