编者按

 

日前，解放军总医院第五医学中心（原解放军第三O二医院）肝病医学部和病理科邹正升、赵景民、纪冬教授三个团队通力合作在慢性药物性肝损伤（DILI）临床治疗方面再获新突破。课题组前期在国际上首次建立慢性复发性DILI 48周糖皮质激素递减治疗方案（48w-SSR）经严格的RCT试验证明疗效确切，且安全性良好，研究成果发表于国际消化药理和治疗学领域权威杂志Alimentary Pharmacology&Therapeutics（中科院1区TOP期刊）。

 

为了增加慢性DILI患者治疗的依从性，同时减少糖皮质激素治疗可能出现的副反应，解放军总医院第五医学中心肝病医学部与解放军总医院第一医学中心消化内科医学部肝脏疾病科DILI临床科研团队鼎力合作，联合攻关，设计了36周优化治疗组与48周治疗组进行非劣效性比较的RCT临床试验（见图1），历时6年完成。该研究结果被2023年美国肝病研究学会年会（AASLD2023）收录，摘要被评为Poster TOP 5%，并于11月10日在海报大厅获得特别表彰。

 

 

▲AASLD2023壁报展示（1701-A）

 

DILI是全球关注度最高的药源性疾病之一，已知有1100多种上市药物具有潜在的肝毒性，包括化学药物、生物制剂、传统药物、保健品、膳食补充剂等。虽然大多数DILI在停用可疑药物后可获得生化学缓解，但仍有8%～25%进展为慢性DILI，病情反复发作可能进展至肝硬化甚至肝衰竭，给患者及家庭造成很大的心理和经济负担。国际国内多部指南均提到糖皮质激素治疗慢性复发性DILI可能存在疗效，但一直缺少明确的治疗方案及高质量的循证医学证据。

 

本研究在前期国际上首次建立的慢性复发性DILI 48周糖皮质激素递减治疗方案（48w-SSR）的基础上，为寻求更优治疗方案，开展新的RCT研究，对糖皮质激素治疗时间进行优化，并取得了良好的结果。

 

图1.临床试验和糖皮质激素治疗方案的流程图

 

注：A：试验的研究流程图；B：36周糖皮质激素递减方案（36w-SSR）；C：48周糖皮质激素递减方案（48w-SSR）。

 

通过国际注册（ClinicalTrials.gov,NCTO3266146）的前瞻性RCT，入组病例治疗前后进行2次肝脏穿刺病理组织活检，研究证实：2个研究队列生化持续应答率分别为92.9%和95.2%（P=1.000），肝组织炎症评分下降2分，2组分别为93.1%和92.9%（P=1.000），纤维化评分下降1分，2组分别为41.4%和46.4%（P=0.701）（见图2和图3）。

 

图2.基线和终点时各组的组织学特征比较，以及不同类别炎症活动度及纤维化评分患者的百分比

 

注：在基线（BL）和治疗结束时（36周或48周），炎症活动（A）和纤维化（B）。两组患者（36 w-SSR或48 w-SSR）从基线到治疗后活动度评分（C）和纤维化评分（D）变化的瀑布图。SSR：糖皮质激素递减方案。

 

图3.接受糖皮质激素治疗的慢性药物性肝损伤（DILI）患者治疗前后的组织学改善评估

 

注：苏木精-伊红（HE）染色和Masson三色染色，原始放大倍数×200。A和B接受了36周的糖皮质激素治疗，C和D接受了48周的糖皮质激素治疗。A：在基线时，25号患者的HE和Masson三色染色显示出广泛的小叶坏死性炎症活动，中度门静脉炎症浸润和明显的纤维化。糖皮质激素治疗36周后，显示出轻度的组织学活动和纤维化。B：17号患者治疗前肝活检显示：融合性坏死和小叶炎症。在糖皮质激素治疗36周后，小叶坏死性炎症消失，纤维化逆转。C：10号病例HE染色显示明显的小叶和门静脉炎症活动，界面性肝炎，Masson三色染色显示进展期肝纤维化和小叶结构扭曲。接受48周糖皮质激素治疗的患者治疗后肝活检显示正常的肝小叶结构和轻度的门静脉炎症。D：14号病例在基线时肝活检显示出一些小叶融合性坏死和轻度门静脉炎性浸润。Masson三色染色显示桥接纤维化。48周糖皮质激素治疗后，未发现小叶组织学活动和肝纤维化。

 

停药后同时进行24周的随访，在治疗与随访之间，2组均未发现明显的（3级或以上的）糖皮质激素副作用。研究结果显示：36周糖皮质激素组与48周糖皮质激素治疗组疗效一致，即生化应答率及肝组织炎症及纤维化改善率均良好（无统计学差异），且安全性良好，提示可以采用36周糖皮质激素治疗方案代替48周糖皮质激素治疗方案，疗程可以缩短12周。

 

尤其重要的是，本研究优化了慢性DILI患者使用激素的适应证，即符合下列4个条件之一：①ALT或AST≥10×ULN；②ALT或AST≥5×ULN和TBIL≥2×ULN；③肝组织病理显示：肝脏炎症活动明显，出现融合状坏死或桥接坏死或肝脏炎症分级≥G3；④中度/高度生化不缓解（BNR）率风险（BNR-6评分≥28分）。

 

▲邹正升、纪冬等团队成员

 

该研究再次优化（疗程36周，缩短12周）糖皮质激素治疗疗程可以显著降低慢性DILI患者肝功反复波动，可有效预防并阻断肝硬化或肝衰竭的发生。为慢性DILI的糖皮质激素治疗提供了高级别的循证医学证据，而且为国际慢性DILI的规范化诊疗贡献了可复制、可推广的中国方案。

 

该项研究是由中国科学家发起，国际药肝领域多位顶级专家共同参与完成的。国际药物性肝损伤联盟主席、英国诺丁汉大学Guru P.Aithal教授，共同参与临床试验设计优化、论文的完善等。邹正升主任医师、赵景民主任医师、纪冬主任医师及Guru P.Aithal教授为共同通讯作者。黄昂副主任医师、朱云副主任医师、刘树红副主任医师和孙颖主任医师为共同第一作者。

 

参考文献：

 

[1]Huang A,Zhu Y,Liu S,et al.An optimized steroid stepwise dose reduction therapy for chronic drug-Induced liver injury with or without AIH-like features:a randomized prospective open-label trial.AASLD 2023.Poster 1701-A.

 

 

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