严重肾功能损害的慢丙肝患者的抗HCV治疗复杂，需考虑患者的耐受性、药物相互作用以及药物的肝毒性。很多严重肾损害的患者都处于肝病较晚期阶段，禁忌使用含蛋白酶抑制剂的药物[1]。而基于索磷布韦（SOF）的不含蛋白酶抑制剂的DAA方案既往在CKD4~5或血透患者中尚未取得应用许可，需谨慎应用，因此如何在严重肾损害的慢丙肝患者中进行安全有效的抗病毒治疗存在挑战。应FDA要求，进行了系列的针对这类人群的基于SOF的方案的临床试验。
Martin等的研究发现，SOF 400 mg联合利巴韦林200 mg治疗24周的方案在肌酐清除率＜30 mL/min的人群中同样有很好的安全性和耐受性[2]。随后，SOF 400mg加来迪派韦（LDV）方案治疗该人群12周，同样有很好的安全性和耐受性，不良事件与该人群的预期一致，同时SVR12达到了100%[3]。
新一代基于SOF的方案，索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）为泛基因型药物，已成为当前主流的一线治疗方案。在火热召开的AASLD2018年会上，编号为LB-15的摘要[4]发布，宣告了SOF/VEL在严重肾功能损害患者中的高效和安全（下文所引数据参考自美肝会现场展出壁报），完善了SOF/VEL全员治疗的证据链。
研究目的
评价在接受透析的HCV感染患者中SOF/VEL治疗12周的安全性、疗效和药代动力学（PK）。
研究设计
多中心、标签开放的单臂研究（如图）。
入组59例接受血液透析或腹膜透析的合并重度肾功能不全的慢丙肝患者，患者特征如下表。口服SOF/VEL固定剂量单片复方合剂每日一片，共2周。
主要疗效终点：与预设历史SVR12数据（83%）比较。
主要安全性终点：因不良事件（AE）停药率。
次要终点：安全性、病毒耐药和药代动力学特征。
研究结果
●治疗的耐受性好，没有患者因AEs停药。1例患者在第74天因不依从而停药。
●95%的患者获得SVR12（如图）。
●3名患者未获得SVR12。
→1名为GT3型肝硬化患者，完成治疗后复发；
→1名为依从性不佳（计算药片数量，依从性仅有48%），复发；
→1名在完成治疗取得SVR4后自杀。
●给药开始到给药结束期间，索磷布韦主要代谢产物（GS-331007）的浓度时间曲线下面积比SOF/VEL II期和III期研究中所观察到的高1719%（未观察到药物特异的安全信号）。
●最常见的AEs（发生率≥10%）为头痛、疲劳、恶心和呕吐和失眠。3级以上的AE发生率为12%，严重AE发生率为19%，但均与试验药物无关。没有出现见于1例以上患者的严重AE或3/4级AE。见于1例以上患者的3/4级实验室异常如血红蛋白减少（7%）、肌酐升高（26%）、血糖升高（8%）、血糖升高（5%）等，都是预期会见于血透患者的情况。另外血糖升高的患者均有糖尿病史。
研究结论
SOF/VEL单一片剂方案治疗合并或不合并肝硬化的血透丙肝患者，SVR12率可达95%。安全性特征与晚期肾病患者一致、试验方案的耐受性好，没有出现治疗相关的停药或严重AE。
数据解读
慢丙肝与慢性肾病（CKD）的发生独立相关[5,6]。慢性感染HCV的CKD患者也有较高的进展为终末期肾病的风险[7]，并且在血透人群中，HCV感染与全因死亡和肝病相关死亡风险增加有关[8]。因此，合并肾损害的慢丙肝患者有着更为迫切的治疗需求。
SOF的主要代谢产物GS-331007经肝脏水解，大部经肾脏排泄，在重度肾损害人群中的血浆浓度较高，但该代谢产物并不具有药理活性。过去，SOF在eGFR＜30 mL/min的患者中的安全有效剂量尚未确定，指南建议此人群如需应用基于SOF的方案，需谨慎应用且密切监测。随着现实世界中应用经验的累积[9,10]，已有很多使用基于SOF的DAA方案治疗的重度肾损害病例，并未发现安全性问题。
泛基因型DAA，如SOF/VEL，已经获得WHO指南推荐作为慢丙肝的一线方案，用于成人慢丙肝的治疗。本次在AASLD2018上报告的这项Late Breaking摘要，显示SOF/VEL在终末期肾病（血透）人群中的疗效达到95%，患者能很好地耐受，且未发现与药物特异相关的安全信号。这项研究的结果将对SOF/VEL的临床应用提供指导，对重度肾功能损害的丙肝患者的安全抗病毒治疗具有非常有价值的参考意义。
参考文献
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3.Lawitz E, Landis CS, Maliakkal BJ, et al. Safety and Efficacy of Treatment with Once- Daily Ledipasvir/Sofosbuvir (90/400 mg) for 12 Weeks in Genotype 1 HCV-Infected Patients with Severe Renal Impairment. AASLD 2017,Poster 1587.
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