叶胜龙

 

复旦大学附属中山医院

 

海军军医大学东方肝胆外科医院  

 

编者按：据世界卫生组织统计，肝细胞癌(HCC)是全球第五位常见肿瘤，占癌症相关死因第二位。2017年，美国肝病研究协会（AASLD）发布HCC治疗指南，重点针对成人肝硬化患者有关HCC监测、诊断和治疗等10个关键问题提出了官方推荐意见。在此基础上，近期AASLD官方又发布了2018版HCC临床实践指南。新版指南依据近年来新的循证依据，应用GRADE分级系统评估证据质量和推荐强度，对2010版指南进行了全面更新和补充。本刊特邀请我国著名肝癌专家、复旦大学附属中山医院 / 海军军医大学东方肝胆外科医院叶胜龙教授，针对新版指南进行全面解读。

 

HCC的监测、诊断及预后

 

近20年来，美国HCC发病率持续升高，主要归因于HCV感染和代谢紊乱，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病、肥胖等代谢综合征。2018年新版指南强调，HBV、HCV、酒精、NAFLD等所致成人肝硬化具有发生HCC的最高风险，必须定期监测，改善生存。指南仍推荐每6个月超声检查，而且不再排除血清AFP联合检测，但认为还不能确定超声与AFP联合检测是否比单纯超声检测明显改善预后。

 

对于Child-Pugh C级肝硬化患者除等待肝移植外，不推荐定期监测。对于无肝硬化的丙型肝炎患者或NAFLD患者，因其HCC风险显著低于有肝硬化的患者，可不推荐定期监测。对直接抗病毒药物（DAA）治疗HCV相关肝硬化产生持续病毒应答(SVR)者，虽然发生HCC的风险较低，仍需继续监测。CT和MRI影像学检查不推荐用于肝硬化患者常规监测，但当超声检查高度怀疑而不能确定时，也可应用。AFP以外的新生物标志物在常规应用前尚需临床研究进一步评价。

 

新版指南对肝硬化患者HCC诊断仍推荐动态多期CT或动态多期MRI影像学检查为依据，两者具有相似的诊断特征。影像学检查应在有经验的中心进行。对于肝硬化患者不能确定结节，建议定期随访、换用其他影像学方法或对比剂、活检等方法，但不推荐何者为优。不建议对每个不确定结节行常规活检。对超声检查发现>1 cm病灶或同时AFP>20 ng/ml应启动复查程序明确诊断。应严格执行多相影像学检查标准，确保在高危患者中无创诊断HCC。如不具备HCC的典型特征但怀疑HCC或其他恶性病变，应考虑肝活检确诊。对于无肝硬化的患者，即使存在强化和清除也不能单纯影像学诊断，需行肝活检确诊。对于常规组织学检查不能确诊的HCC，可采用组织学标记GPC3、HSP70和GS鉴别高度异型增生和HCC。

 

HCC大多伴有肝硬化，其预后不仅取决于肿瘤，而且与肝功能和全身体质状态密切相关。对于大多数实体肿瘤应用的TNM分期不能确定肝功能损伤程度和体质状态。尽管目前存在多个分期系统，新版指南仍推荐BCLC分期用于HCC患者的评价。

 

HCC的治疗推荐

 

手术切除

 

新版指南对Child-Pugh A级肝硬化早期可切除HCC推荐手术切除优于射频消融治疗。目前尚无手术与其他局部区域治疗的直接比较，但间接证据倾向于手术切除。对于发生于无肝硬化的HCC或发生于肝功能良好而无明显门静脉高压的可切除的HCC，首选手术切除。目前临床上对可切除性的界定尚不一致。

 

局部消融

 

对于HCC的局部消融治疗，新版指南认为热消融技术优于酒精注射，对最大直径<3 cm的肿瘤疗效最好。消融治疗后仍有复发高风险，需每3-6月以对比剂增强CT或MRI进行监测。立体定向放疗可替代热消融，但仍需前瞻性随机对照比较证实。对于根治性切除或消融治疗后不建议常规辅助治疗。

 

肝移植

 

新版指南对肝硬化患者HCC肝移植有较严格的规定。依据目前美国器官分配政策，对等待肝移植的肝硬化患者发生T1期HCC建议影像学随访观察。随访观察或手术的选择取决于多种因素。对器官获取移植网（OPTN）符合米兰T2期标准的HCC患者等待期推荐过渡性治疗（局部区域治疗）延缓疾病进展，但不推荐某种治疗优于其他治疗。选择过渡治疗应考虑局部区域治疗导致肝功能失代偿的风险。对超米兰标准（T3期）的HCC患者建议经降期治疗达到米兰标准再考虑肝移植。但目前资料不能确定何种治疗是降期治疗的最佳方式。

 

局部区域治疗

 

新版指南对不适宜手术切除和肝移植的BCLC-B期HCC患者推荐局部区域治疗，包括经肝动脉化疗栓塞（TACE）、经肝动脉放疗栓塞（TARE）和体外照射放疗等，但不推荐何者为优。目前TACE是循证证据最高的治疗，药物洗脱微球（DEBs）可能比常规TACE增加化疗肿瘤内浓度，减少全身吸收。TACE与TARE尚需进行比较研究。TACE联合索拉非尼治疗HCC与单纯TACE比较无临床获益，故不推荐。

 

全身治疗

 

新版指南对于Child-Pugh A或有选择的Child-Pugh B伴进展期HCC（BCLC-C期，血管侵犯和/或转移）患者推荐全身治疗，首选索拉非尼为一线治疗，仑伐替尼经批准后也可作为一线治疗。经TACE治疗后进展的BCLC-B期HCC患者，也应考虑索拉非尼或经批准的仑伐替尼全身治疗。对于索拉非尼治疗后影像学评估进展的患者，可考虑瑞戈非尼和纳武单抗（Nivolumab）为二线治疗的选择。目前尚无资料支持仑伐替尼治疗进展后选择瑞戈非尼或纳武单抗为二线治疗，但可考虑序贯应用作用机制类似的多种酪氨酸激酶抑制剂。

 

多学科共同参与协作（MDT）

 

新版指南首次强调，HCC的临床管理应由肝脏病学、放射诊断学、病理学、移植外科学、肿瘤外科、放射介入、肿瘤内科、肿瘤放疗、护理等多学科共同参与协作，提高患者的生存。