非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指肝内至少5%的肝细胞发生脂肪变性，主要通过组织学或高质量影像学检查确认，同时排除过量饮酒、病毒感染或药物等已知损害因素所致的脂肪性肝损伤。随着肥胖和糖尿病在全球的流行，NAFLD正成为最常见的慢性肝脏疾病（CLD），累及25%左右的成人，其中25%进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH中又有25%可能进一步发展为肝硬化和肝癌。亚洲NAFLD患病率高于全球平均水平。
6月5日，在2022年亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会“病因管理——代谢相关脂肪性肝病”专题报告中，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授对“亚洲NAFLD/MAFLD的流行趋势和临床特征”这一主题进行深入的分享和探讨。《国际肝病》特此报道，报告精彩内容分享如下。
一 亚洲CLD流行趋势概述
全球54%的肝硬化死亡和73%的肝细胞癌（HCC）死亡发生在亚洲国家，慢性病毒性肝炎仍是主要死亡原因，但其发病率和流行率逐渐下降。中国HBV感染率从2000年初的10%下降到近年来的5%左右。城市化、饮食结构西化和久坐少动的生活方式导致NAFLD成为亚洲CLD的主要原因。
2022年一项荟萃分析总结了2000～2020年间亚洲酒精性肝病（ALD）的流行病学特征。总患病率为4.81%，从2000～2010年的3.82%显著上升至2011～2020年的6.62%。男性患病率高于女性（7.80%对比0.88%）。在469 640例肝硬化患者中，合并酒精所致肝硬化的比例为12.57%。在82 615例HCC患者中，酒精归因比例为8.3%。
据2019年一项纳入237项研究、13 044 518例受试者的荟萃分析，亚洲成人NAFLD总患病率为29.6%。NAFLD患病率随时间而增加，总发病率为60/1000人年。
二 非肥胖人群的NAFLD
肥胖是NAFLD最重要的危险因素，但存在人种差异。体质指数（BMI）相同情况下，亚洲人内脏脂肪比白种人多而瘦体重较少。对于亚洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分别指BMI＜23 kg/m2和＜25 kg/m2，对于白种人则分别指BMI＜25 kg/m2和＜30 kg/m2。全球40%的NAFLD人群不肥胖，19.2%偏瘦。西方非肥胖NAFLD患病率高于东方。非肥胖和瘦型NAFLD除与遗传易感性相关，同样与代谢综合征（MetS）和2型糖尿病密切相关。
在上海交通大学医学院附属新华医院的体检成年人群中，BMI和腰围均正常者，NAFLD患病率也高达17.5%（图1）。腰高比、血红蛋白、血小板和甘油三酯升高，是BMI和腰围正常者NAFLD的危险因素（图2）。
图1.体检人群NAFLD患病率
图2. BMI和腰围正常者NAFLD的危险因素
三 NAFLD的危险因素和自然史
NAFLD与2型糖尿病、MetS互为因果，共同促进动脉粥样硬化相关的心脑血管和外周血管疾病以及代谢性炎症相关的肝外恶性肿瘤的发生和发展。
一项对2844例手术证实的原发性肺癌患者的回顾性分析表明，NAFLD和肥胖与肺腺癌独立相关，在女性和不吸烟的肺癌患者中尤其明显。从全球脂肪肝疾病负担区域来看，拉丁美洲和东欧患者年龄最大，南亚患者年龄最小，男性占比最高的群体来自东南亚和南亚地区。南亚患者中合并MetS组分的比例最低（20%～25%）。
同样有较高比例的亚洲NAFLD患者进展为NASH，进而通过纤维化进展为肝硬化或肝癌，但是NAFLD的任何一个病理阶段都可以直接进展为HCC（图3）。
图3.亚洲NAFLD/NASH自然史
GO ASIA研究发现经活检证实的1008例NAFLD患者中，NASH占62.9%，进展期肝纤维化占17.2%（图4），并且在单纯性脂肪肝患者中进展期肝纤维化亦不少见。
图4. 亚太地区NAFLD临床病理特征
一项国际注册研究分析了亚洲非肥胖NAFLD的临床病理特征。该研究队列中，21.6%的患者为非肥胖NAFLD患者，其的NASH（50.5%对比56.5%）和进展期肝纤维化比例低于肥胖者（14.0%对比18.7%）。非肥胖人群的MetS与NASH（OR 1.59）和进展期肝纤维化（OR 1.88）独立相关。血红蛋白、谷氨酰转移酶（GGT）、腰围和胆固醇水平可用于识别出现进展期肝纤维化的非肥胖NAFLD患者。
上海长风研究在对5581名中国成人进行29 425人年随访后发现，总死亡率为816/100000人年，其中299例死于心血管疾病（CVD），85例死于肝病。在超重/肥胖人群中，NAFLD相关的易感基因的多态性改变导致随访中肝硬化和肝癌死亡率增高，但CVD死亡率减少。
四 亚洲儿童的NAFLD
一项荟萃分析显示亚洲儿童NAFLD总患病率为5.53%，从2004～2010年的4.42%上升至2011～2020年的7.1%。亚洲儿童NASH总患病率为2.31%。1/3儿童脂肪肝患者出现转氨酶升高，提示有脂肪性肝炎。
儿童脂肪肝同样与超重、肥胖、MetS等危险因素密切相关。儿童NAFLD患病率随BMI增加而逐渐增高，肥胖儿童脂肪肝患病率高达50%。10岁以上男孩NAFLD患病率显著高于女孩。一项研究对430位孕24~28周接受75g 葡萄糖耐量（OGTT）测试的孕妇随访至孩子8岁，发现孕前超重、肥胖、妊娠糖尿病会增加后代脂肪肝的发病风险。
五 乙型肝炎与NAFLD
NAFLD常与慢性乙型肝炎共存，尤其在亚洲人群中。尽管慢性HBV感染与NAFLD患病率和发病率呈负相关，但慢性乙型肝炎患者脂肪肝患病率也逐渐增加。一项中国多中心研究表明，肝活检证实的1000例慢性乙肝患者NASH患病率、缓解率和发生率与基线超重和随访期间轻微的体重变化密切相关。
六 NAFLD/MAFLD
脂肪肝主要与超重、肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关，因此应更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。一项中国多中心研究纳入的246例经活检证实的NAFLD患者中，84.1%被确定为NASH，97.2%符合MAFLD标准，无MAFLD的NAFLD患者NASH较少。NAFLD患者NASH和显著纤维化的比例随MetS组分数量而增加。
新命名方式意味着大多数NAFLD可能就是MAFLD，但有例外，还有一些MAFLD合并其他肝病，不能诊断为NAFLD，而瘦人无糖尿病的NAFLD有时候不能归类于MAFLD。NAFLD与MAFLD的异同详见图5。
图5. NAFLD与MAFLD的异同图示
据2009～2010年间纳入9 584 399名成人的韩国健康筛查数据库，从NAFLD到MAFLD标准的变化能识别出更多MAFLD患者及CVD风险增加人群，MAFLD患病率明显高于NAFLD。10年CVD事件随访发现，NAFLD和MAFLD均与CVD事件高风险显著相关。
总体上，MAFLD患病率高于NAFLD。但在一项纳入1013例中国香港成人的流行病学研究中，MAFLD和NAFLD的患病率相似，均为26%。对基线无脂肪肝的565例受试者的随访研究发现，MAFLD发病率比NAFLD低约25%，这是由于瘦人MAFLD发病率远低于NAFLD。
上海崇明约10 000名40岁以上居民的流调数据显示，MAFLD患病率高于NAFLD （40.3%对比36.9%）。合并NAFLD的糖尿病人群有进展期肝纤维化比例高达11.4%。在181例仅是NAFLD的患者中，83%有一项代谢紊乱；519例MAFLD合并其他肝病患者主要是ALD，94.6%的ALD患者同时符合MAFLD标准。
对上海宝钢集团2002年男性职工体检数据进行再分析发现，酒精性脂肪性肝病（AFLD）患者的BMI、血压、血脂和空腹血糖均显著高于无脂肪性肝病（FLD）的饮酒者。即使在非肥胖饮酒者中，FLD仍与高甘油三酯血症、高胆固醇血症和2型糖尿病显著相关。AFLD患者的肥胖、高血压、高甘油三酯血症、2型糖尿病和MetS的患病率与NAFLD患者相似。可见，酒精相关肝病其实是酒精和代谢因素相关的混合性肝病。
小 结
随着肥胖、糖尿病、MetS、过量饮酒的增加，FLD在亚太地区不断增多。非肥胖或瘦型NAFLD在亚洲人中很常见，但并不比西方人高。NAFLD是获得性代谢应激诱导的FLD，其中大部分属于或将进展为MAFLD。MAFLD的患病率与报道的NAFLD大致相当，但略高于NAFLD。无论是否有过量饮酒和HBV感染，成人和儿童都可能发生MAFLD。
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