编者按：原发性肝细胞癌（HCC）是严重威胁人类健康的一种常见的恶性肿瘤，肿瘤异质性非常高。仅就中期HCC而言，它涵盖了肝功能储备Child-Pugh A级（5分）到B级（9分）、肿瘤大小从5 cm到>10 cm、结节数量从4到>10的患者，临床治疗亟待进一步细化。近年来，随着系统治疗的巨大进步，显著改善了晚期HCC患者的生存。随着临床研究的逐渐深入，关于系统治疗在中期HCC治疗中的探索也成为该领域的一大热点。在刚刚结束的全球肝癌领域学术盛典——第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会上，日本近畿大学医学院Masatoshi Kudo教授口头报告了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称：“T+A”）在不适合TACE治疗的中期HCC患者中的一项的临床研究（名称：REPLACEMENT研究，大会摘要号：O-15）。本刊特邀请Kudo教授进行了专访，请他针对该项研究及其结果进行了精彩解读。
《国际肝病》
关于系统治疗在中期HCC中的应用目前仍在探索当中。请您为我们介绍一下您在本届ILCA年会上报告的REPLACEMENT研究的背景和主要目的？
Masatoshi Kudo教授：众所周知，基于IMbrave150临床试验结果，“T+A”已成为目前各大指南推荐的晚期HCC的一线治疗方案。而在IMbrave 150临床试验的中期HCC患者亚组分析中，“T+A”也显示出具有良好的疗效趋势：中位PFS为12.6个月，有效率为50%（根据mRECIST标准评估）。
另一方面，对于中期HCC患者，TACE一直以来是指南推荐的标准治疗方案。然而，就肿瘤数量、肿瘤大小或肝功能而言，HCC是一种异质性非常高的恶性肿瘤，中期HCC患者的异质性仍非常大。因此，有相当一部分中期HCC患者并不适合TACE治疗，例如超出“up-to-seven”标准、肿瘤负担过重的患者。鉴于此，我们开展了REPLACEMENT研究，试图探索“T+A”在这些高肿瘤负担、不适合TACE治疗的中期HCC患者中的疗效和安全性。
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请您结合该项研究数据，分析一下“T+A”在不适合TACE治疗的中期HCC患者中的疗效和安全性如何？
Masatoshi Kudo教授：在这项多中心、II期临床研究中，我们纳入了在2020年12月至2021年9月期间收治的中期HCC患者，接受atezo 1200 mg+bev 15 mg/kg q3w治疗，直到因疾病进展、不良事件或其他原因停药。其纳入标准包括：之前未接受过全身治疗或TACE治疗，肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0或1，以及足够的血液学/器官功能代偿。主要终点是研究者评估的基于mRECIST标准的无进展生存期（PFS）；次要终点为客观有效率（ORR）、研究者评估的（RECIST 1.1版）PFS、总生存率（OS）和安全性。
研究结果显示，平均随访2.5年，根据mRECIST的PFS为9.1个月；OS尚未达到，目前评估的12个月OS率为84.6%；ORR为44.6%，其中完全缓解（CR）率为17.6%，而且疾病进展（PD）率非常低，为6.8%，疾病控制率为19.5%。这是非常有希望的结果，显示出“T+A”治疗在不适合TACE治疗的中期HCC患者中可以获得非常持久的治疗应答。在进一步的亚组分析中，我们比较了不同病因（病毒性相关HCC vs. 非病毒性相关HCC）与肿瘤数目（≥11或＜11）的HCC患者的PFS，结果显示上述不同两组的患者之间具有相似的PFS。
安全性方面，没有观察到新的治疗相关的不良事件（AE）。最常见的AE（任何级别≥10%的患者）是高血压（71.6%）、蛋白尿（50.0%）、不适（27.0%）、厌食症（18.9%）、水肿（16.2%）、瘙痒症（16.2%）和腹泻（13.5%）。发生率>5%的3级AE为高血压（17.6%）、蛋白尿（9.5%）。因此，这是一个非常有希望的疗效结果。
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您在报告中还涉及了与TACE治疗进行比较的探索性分析，其结果如何？
Masatoshi Kudo教授：除了评估“T+A”的疗效和安全性外，我们还回顾性地收集了2017年1月至2017年12月接受TACE治疗的患者数据，进行了倾向评分匹配（PSM）分析，比较了“T+A”和TACE的疗效。分析显示，“T+A”较TACE表现出更好的OS率和PFS率，二者的风险比（HR）分别为0.59和0.54。以上研究结果表明，这是一个非常有前景的研究，显示出“T+A”在不适合TACE治疗的患者中取得了卓有成效的结果，可以显著改善患者的生存。
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请您总结一下这项研究的成果以及它对我们有哪些临床启示？
Masatoshi Kudo教授：既往研究表明，对于肿瘤负荷较高、超“up-to-seven”标准的中期HCC患者，TACE治疗并不适合。我们通过这项REPLACEMENT研究发现，“T+A”免疫联合疗法在该类患者中具有很高的肿瘤应答和良好的安全性，是一种非常好的治疗选择，可以让患者从中受益。但是，由于前瞻性队列和回顾性队列之间的比较可能会有所偏差，因此我们应该谨慎解读这一结果，未来我们将进行大规模、前瞻性的随机对照研究进一步加以证实。
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中期HCC患者具有很大的异质性，您认为“T+A”在这部分人群中是否还有更广阔的应用空间？未来，您认为还有哪些研究方向值得我们进一步去探索？
Masatoshi Kudo教授：研究表明，中期HCC患者中仍存在高度的异质性，总的来说，不适合TACE治疗包含三种情况：1）容易导致TACE难治的情况：超出up-to-seven标准；2）导致肝功能恶化至Child-Pugh B的情况：例如超出up-to-seven标准和ALBI 2级；3）肿瘤病理提示TACE抵抗，例如：单结节结外生长型、多结节融合、巨块型、低分化、肝内多灶转移以及TACE引起的肉瘤样变等。目前，我们针对超出up-to-seven标准的这部分不适合TACE治疗的患者进行了积极探索，然而对于其他情况下的中期HCC患者，仍有待我们进行深入的研究。希望通过我们的共同努力，最终实现针对中期HCC患者更加个体化和精准化的治疗。
摘要原文链接：Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Kaoru Tsuchiya, et al. Efficacy and safety analysis of a phase II study of atezolizumab plus bevacizumab for TACE-unsuitable patients with tumor burden beyond up-to-seven criteria in intermediate-stage hepatocellular carcinoma: Replacement study. ILCA 2023 Abstract O-15
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