编者按：循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）是指位于外周循环的游离肿瘤DNA片段，这类游离核酸不仅可以展现出肿瘤基因的全貌，同时也可以在一定程度上间接反映出肿瘤进展情况、肿瘤的异质性以及侵袭能力，是癌症治疗中一种很有前途的非侵入性生物学标志物。法国巴黎大学Claudia Campani博士在2023年第十七届国际肝癌协会年会（ILCA 2023）中口头报告了一项研究（大会摘要号：O-04），旨在评估肝细胞癌（HCC）患者循环肿瘤DNA水平在不同肿瘤分期以及抗肿瘤治疗过程中的动态变化，揭示了ctDNA水平监测对于HCC患者的临床治疗具有较高的指导性意义。Claudia Campani博士也因此被ILCA大会授予“Young Investigator”奖。本刊特此进行编译报道。
研究方法
该项研究共纳入173例HCC患者和56例无HCC的慢性肝病患者，共收集832份患者血浆样品进行研究。研究人员定量评估了无细胞DNA（cfDNA）的水平；通过超深第二代测序筛查TERT启动子、CTNNB1、TP53、PIK3CA和NFE2L2的相关突变；通过数字液滴PCR（Droplet Digital PCR, ddPCR）寻找TERT的启动子突变；对241份肿瘤组织样本进行了39个驱动基因的测序。采用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验以及卡方检验、Fisher精确检验和McNemar检验进行统计分析。
研究结果
在173例HCC患者中，82%为男性，中位年龄63岁，73%为肝硬化。HCC相关病因包括：慢性乙型肝炎（28%）、慢性丙型肝炎（42%）、非酒精性脂肪性肝病（26%）和酒精性脂肪肝（40%）。患者肿瘤分期所占比例：BCLC 0（23%）、BCLC A（44%）、BCLC B（21%）和BCLC C（12%）。
肿瘤测序确定了TERT启动子（71%）、TP53（28%）、CTNNB1（27%）、ATM（14.95）、ARID1A（13.4%）、ARID2（8%）、NFE2L2（2%）和PIK3CA（2%）存在突变。在56例无HCC的慢性肝病患者的血浆样本中，发现TP53中的8个突变，CTNNB1中的1个突变，TERT、PIK3CA和NFE2L2中没有突变。
在776份来自HCC患者的血浆中，502份为活动性HCC患者血浆，158份为局部治疗后24小时的血浆，116份为非活动性HCC患者血浆。分析显示，活动性HCC患者血浆中cfDNA水平显著高于非活动性肝癌的患者（0.27 ng/µL vs. 0.16 ng/µL，P＜0.001）。在502例活动性HCC患者血浆中，发现45.8%的患者存在肿瘤相关突变。具体来说，在循环DNA中观察到以下突变：29.37%的TP53、27.51%的TERT启动子、13.10%的CTNNB1、0.41%的PIK3CA和0.21%的NFE2L2。24.3%的活动性HCC患者血清AFP水平正常。
研究发现，根据肿瘤分期，cfDNA的突变率呈显著性增加：BCLC 0为16.4%，BCLC A为24.8%，BCLC B为41.6%，BCLC C为58%（P＜0.0001）。在非活动性HCC的患者的116份血浆中，我们发现26份（22%）样品的cfDNA存在突变；在其中的21份中，其突变与先前血浆样本或同一患者的肿瘤组织中观察到的突变一致。
除此之外，研究人员比较了HCC患者在基线时与局部区域治疗治疗后24小时的血浆样本，结果发现治疗后cfDNA水平（0.19 ng/µL vs. 0.63 ng/µL，P＜0.001）和cfDNA突变率（31% vs. 44%，P＜0.001）均显著升高。
最后，研究人员还比较了50例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的晚期HCC患者的179份血浆。结果发现，在基线时，49%的患者可观察到cfDNA突变；24%的患者血清AFP水平正常。在所有可观察到放射学应答的HCC患者中，其基线观察到的cfDNA突变在治疗12周时消失；相反，在治疗后仍维持cfDNA突变的HCC患者与其放射学进展显著相关（P=0.005）。
研究结论
该项研究结果表明，ctDNA为我们提供了关于肿瘤生物学的动态信息。作为一种非侵入性工具，ctDNA检测有助于指导HCC患者的临床治疗和管理。
原文链接：Claudia Campani, Sandrine Imbeaud, Marianne Ziol, et al. Dynamic evolution of circulating tumor DNA in patients with hepatocellular carcinoma across tumor stages and treatment. ILCA 2023 Abstract O-04
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