编者按：胆管癌是一种难治而且高危的恶性肿瘤，病死率极高，晚期患者的5年生存率仅为5%。近几年来，随着靶向药物的不断研发，培米替尼（pemigatinib）作为全球首个也是唯一一个获美国FDA批准用于治疗胆管癌的靶向药物问世，给胆管癌患者带来新的希望。2022年9月1日-4日，在西班牙举行的第16届国际肝癌协会年会（ILCA 2022）上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Ghassan Abou-Alfa教授口头报告了培米替尼治疗局部晚期或转移性胆管癌的最新进展——FIGHT-202研究最终结果，引起了广泛关注。会上，本刊特邀Abou-Alfa教授针对目前胆管癌的治疗策略、FIGHT-202研究的结果及其临床意义进行了专访，现将内容整理成文，以飨读者。
《国际肝病》：请您介绍一下胆管癌的发病及预后特点？目前，针对胆管癌的治疗有哪些主要策略？
Abou-Alfa教授：胆管癌是一种恶性的胆管上皮性肿瘤，预后较差，也可能发生在肝内或肝外，最常见的为肝内胆管癌。肝内胆管癌是发病率仅次于肝细胞肝癌的肝脏原发恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势。患者早期无明显临床症状，发现时已失去手术时机，因此对ICC的早期诊断和及时治疗提出了更高的要求。
胆管癌的系统治疗发展非常迅速，涉及多种方法，包括化疗、生物治疗以及免疫治疗。化疗仍然是治疗胆管癌的重要基础，标准方案是基于ABC-02研究的吉西他滨加顺铂联合治疗。还有其他联合化疗的方案尚未得到验证，如SWOG 1815对吉西他滨加顺铂再联合白蛋白结合型紫杉的研究，我们仍需等待一些重要数据公布。除此之外，通过二代测序技术我们已经在胆管癌中发现了很多潜在的治疗靶点，如抗FGFR2、抗IDH1和抗ERBB2等。最新的治疗策略是将免疫治疗添加到化疗当中，并且取得了令人惊讶的初步结果，我们非常期待进一步的临床研究加以证实。
FGFR 1-3基因的改变是在这些基因组异质性肿瘤中发现的致癌驱动因素之一。特别是在肝内胆管细胞癌中，大约10%的患者可以检测到FGFR2融合。基于FIGHT-202研究，培米替尼（pemigatinib，一种口服、选择性FGFR1、2和3抑制剂）已获批用于治疗既往经治的、不可切除的、局部进展或转移的FGFR2融合或重排的成人肝内胆管癌患者。
《国际肝病》：众所周知，2020年5月NCCN指南推荐了培米替尼用于治疗FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。作为领导该项研究的重要PI，请您为我们介绍一下该项研究设计？
Abou-Alfa教授：非常荣幸能与来自世界各地的同事一起在纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心领导FIGHT-202这项重要研究。FIGHT-202研究是一项开放标签、单臂、多中心、II期临床研究，评估了培米替尼在既往经治的局部晚期或转移性胆管细胞癌患者的中安全性和疗效。
FIGHT-202研究设计如图1所示，共包括三个队列：队列A为FGFR2融合/重排患者，为本研究的目标人群；队列B为其他FGF/FGFR基因改变的患者；队列C为无FGF/FGFR改变的患者，类似于对照组。研究共纳入147例患者（队列A，n=108；队列B，n=20；队列C，n=17；未确定FGF/FGFR状态，n=2），中位（范围）年龄为59.0（26-78）岁，57.8%的患者为女性，70.7%为白人，89.8%为肝内胆管癌，包括队列A中99.1%的患者。三个队列均口服培米替尼，方案为用药2周，然后停用1周，直至疾病进展或出现毒性反应。主要终点为队列A的ORR（根据独立中心评估确定）；次要终点为队列A/B组合队列的ORR，以及队列B、C的ORR，所有队列的DOR、DCR、PFS、OS和安全性。
图1. FIGHT-202研究设计
（引自讲者幻灯）
《国际肝病》：您在本届ILCA年会上，公布了FIGHT-202研究的最终结果，能否请您具体介绍一下？这一结果具有怎样的临床意义？
Abou-Alfa教授：我代表我的同事和合作者，非常高兴来到马德里参加ILCA会议，我们很高兴向大家介绍FIGHT-202研究的最新数据。
最终的中位随访时间为45.4（19.9-53.7）个月。总的来说，98.6%的患者停止治疗，最常见的原因是疾病进展（n=105/147；71.4%）。在队列A中，ORR为37.0%（95%CI：27.9%-46.9%），DCR为82.4%（95%CI：73.9%-89.1%），中位DOR为9.1（95%CI：6.0-14.5）个月；对于B组和C组，DCR分别为40.0%（95%CI：19.1%-63.9%）和17.6%（95%CI：3.8%-43.4%）（见表1）。A组中位PFS为7.0（95%CI：6.1-10.5）个月，B组和C组分别为2.1（95%CI：1.2-4.9）和1.5（95%CI：1.4-1.8）个月；三组中位OS分别为17.5（95%CI：14.4-22.9）、6.7（95%CI：2.1-10.6）和4.0（95%CI：2.0-4.6）个月（图2）。
表1. 三个队列对培米替尼的治疗反应
（引自讲者幻灯）
图2. 三个队列的PFS和OS
（引自讲者幻灯）
安全性方面，91.8%的患者有治疗相关不良事件（TEAE），最常见的是高磷血症（58.5%）、脱发（49.7%）和腹泻（47.6%）。大多数TEAE严重程度为1级或2级；最普通的等级≥3例TEAE为低磷血症（14.3%）。4.1%的患者出现致命的TEAE（均被认为与培美加替尼治疗无关），10.2%的患者因TEAE而停药。
该项研究结果表明，培米替尼在晚期/转移性胆管癌合并FGFR2融合或重排的患者中继续显示出持久的反应、延长的OS和可管理的安全性。这些结果进一步强调了对胆管癌患者进行分子检测的必要性。总的来说，这项研究的数据非常积极，反应率保持稳定，反应持续时间约为9个月，令人印象深刻的是，总生存期达到了17.5个月。毫无疑问，对于FGFR2融合患者，如果需要系统治疗，培米替尼是二线治疗一个不错的选择。
《国际肝病》：目前，有关抗FGFR的新药研究还有哪些最新进展？您认为该类药物未来是否有望进入胆管癌的一线治疗？
Abou-Alfa教授：FGFR信号是人类癌症中最常见的失调通路之一，FGFR信号的失调与抗癌药物抗性的增殖、存活和发展以及促进肿瘤微环境中的新血管生成和免疫逃避有关。
从诊断和治疗的角度来看，胆管癌中最相关的FGFR畸变表现为FGFR2融合或重排，FGFR2分子畸变发生在15%到20%的病例中。FGFR融合在调节不同的生物分子机制中发挥作用，例如肿瘤细胞的迁移、锚定和聚集，从而激活特定的分子途径。
近年来，由于疾病生物学知识的提高，FGFR2基因融合标志着一个特定的胆管癌亚组，该亚组越来越多地被验证为晚期临床开发中各种FGFR抑制剂的治疗靶点。与历史对照相比，抗FGFR2药物的疗效数据前所未有，耐受性良好。
关于抗FGFR2治疗是否可能成为胆管癌一线治疗的选择，从生物学上讲，这是有道理的。然而，相比较而言，度伐利尤单抗（durvalumab）联合吉西他滨和顺铂是目前一线治疗胆管癌的更好的选择。尽管如此，我们是否需要在免疫检查点抑制剂之前使用抗FGFR2，或者反其道而行之，到目前为止尚未有定论，这需要我们进一步进行大量前瞻性试验加以证实。目前来说，培米替尼作为二线治疗是一个不错的选择。
*（编者注：文章结合了专家采访及口头报告内容进行整理）
原文链接：Ghassan K. Abou-Alfa, et al. Pemigatinib For Previously Treated Locally Advanced Or Metastatic Cholangiocarcinoma: Final Results From FIGHT-202. ILCA2022 Abstract: O-27
专家简介
Ghassan Abou-Alfa教授
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心肿瘤内科学专家，专业领域是原发性肝癌、胰腺癌、胆囊癌和胆管癌。主要研究方向是通过将靶向癌症的新型小生物分子纳入化疗耐药的恶性肿瘤，特别是肝胆癌和胰腺癌的治疗，以提高癌症治疗的有效性。
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