编者按：近年来，随着免疫治疗、靶向治疗的不断进展，原发性肝细胞癌（HCC）的系统治疗格局不断优化，治疗方案不断丰富，疗效逐渐提高，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫联合治疗已成功跻身一、二线标准治疗之列。在2022年伊始，一直备受关注的双免联合方案（STRIDE）一线治疗不可切除HCC的III期临床研究（HIMALAYA）首次公布了阳性结果。2022年9月1日-4日，在西班牙举行的第16届国际肝癌协会年会（ILCA 2022）上，ILCA前任主席、西班牙纳瓦拉临床大学Bruno Sangro教授受邀做了关于双免联合方案进一步的疗效及安全性分析。本刊特邀Bruno Sangro教授进行了专访，现将内容整理成文，以飨读者。
双免联合的理论基础与效果
免疫检查点抑制剂（ICI）主要包括CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂。这两种检查点分子发生在针对肿瘤免疫反应的不同阶段。CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，又称CD152，是一种白细胞分化抗原，属于T细胞上的跨膜受体。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，能使T细胞增殖、攻击肿瘤细胞。因此，CTLA-4抑制剂起到的是启动免疫应答的作用，而且还可通过调节性T细胞抵消局部部位的免疫应答的效果。更重要的是，包括HCC在内的很多肿瘤对CTLA-4抑制剂是敏感的。这点我们可从最早的曲美木单抗（tremelimumab）单药治疗临床试验及其他研究中得到证实。
PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免联合策略，如伊匹木单抗+纳武利尤单抗、曲美木单抗+度伐利尤单抗（又称为STRIDE方案）就是通过两种检查点抑制剂的作用相互叠加，甚至是协同作用，将肿瘤患者的生存率大大提升。目前的研究表明，双免联合比单一免疫疗法效果更好。
双免联合vs. 靶免联合
此前，靶免组合阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗（抗血管生成靶向药）（简称“T+A”）是首个被各大指南推荐用于一线治疗晚期肝癌患者的免疫联合治疗方案。在全球多中心、开放性、III期临床试验IMbrave150研究中，“T+A”方案的中位总生存期（mOS）达到19.2个月，优于索拉非尼标准方案的13.4个月（HR=0.66；95%CI: 0.52～0.85），可显著降低死亡风险以及疾病进展，且患者报告的生活质量和功能发生恶化的时间均优于标准治疗。
然而令人遗憾的是，关于靶免联合方案一线治疗晚期肝癌的另外两项临床试验（COSMIC-312和LEAP-002）均以失败告终。其中，COSMIC -312试验为卡博替尼+阿替利珠单抗联合，与索拉非尼标准方案相比没有显示出在改善总体生存方面的优势；LEAP-002试验为帕博利珠单抗+仑伐替尼联合（又称为“可乐组合”），研究结果显示未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。
关于双免联合的STRIDE方案在不可切除HCC中的研究——HIMALAYA，是一项多中心、随机、开放性、大样本量、III期临床试验，共纳入1171例患者，STRIDE组为393例患者，度伐利尤单抗组和索拉非尼组均为389例患者，研究的主要终点为STRIDE组与索拉非尼组的OS获益对比，关键次要终点为度伐利尤单抗组和索拉非尼组的OS获益非劣效性对比。
结果显示，STRIDE组的中位mOS为16.43个月，度伐利尤单抗组为16.56个月，索拉非尼组为13.77个月；三组的3年OS分别为30.7%、24.7%和20.2%。STRIDE组与索拉非尼组的OS危险比为0.78（96.02%CI：0.65~0.93；P=0.0035），STRIDE组的患者OS存在显著获益。非劣效性分析显示，度伐利尤单抗组的OS获益非劣效于索拉非尼组（HR 0.86；95.67%CI：0.73~1.03；非劣效边际为1.08）。STRIDE组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组患者的任意级别不良事件发生率为97.4%、88.9%和95.5%，3-4级不良事件的发生率分别为50.5%、37.1%和52.4%。
HIMALAYA研究是首次证实了双免联合方案对比索拉非尼标准治疗获得OS改善的研究，这一结果将为晚期不可切除HCC的一线治疗开启新的篇章。此外，我们也正在等待另一组双免联合方案，伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗的最终结果。
双免联合方案的安全性
当我们使用ICI治疗肿瘤患者时，可能会在人体任何器官中出现炎症形式的不良事件。当使用两种ICIs进行双重阻断时，发生这种免疫介导的不良事件的概率则更高，但不良事件的类型相似。ICIs常见的不良反应是对皮肤、内分泌器官（甲状腺、肾上腺）、肝脏和胃肠系统的炎症，比较罕见的是肺炎、心肌炎和其他系统的并发症（见图1）。
图1. ICI免疫治疗相关不良事件图谱
在HIMALAYA研究的中期分析中，3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率以及导致治疗中断的不良事件的发生率，STRIDE组和度伐利尤单抗组低于索拉非尼组（AbouAlfa GK et，J Clin Oncol 2022；40[Suppl4]，Abs 379）。在本届ILCA年会上，我们进一步评估了HIMALAYAIII研究STRIDE和D的安全性，分析了STRIDE组（n=388）、度伐利尤单抗组（n=384）和索拉非尼组（n=374）的不良事件（AE）情况，包括TRAEs的起始时间（TTO）和解决时间（TTR），以及导致停药的TRAEs。
结果显示，STRIDE组和度伐利尤单抗组的患者较常见的TRAEs包括皮疹、瘙痒、腹泻和甲状腺功能减退（见表1）。STRIDE组中有32例（8.2%）患者因严重TRAEs而导致停药，度伐利尤单抗组16例（4.1%），索拉非尼组41例（11.0%）。
表1. 三组患者治疗过程中观察到的TRAEs
该项研究表明，STRIDE方案是可耐受的，且不良事件可控，因TRAEs导致的停药率较低，普通不良事件的中位TTO通常小于90天。以上有关HIMALAYA的安全性数据支持STRIDE组合作为不可切除肝细胞癌患者新的一线治疗选择。
肝癌免疫治疗的展望
关于肝癌免疫治疗的未来，目前有两大目标是我们正在努力探索的：一是可以有效预测免疫治疗应答的生物学标志物，它将帮助我们筛选出哪些患者可以在免疫治疗中获益，哪些患者的疗效不佳，从而指导我们对患者的治疗策略，实现精准治疗。二是通过过继T细胞疗法，进一步增强免疫反应的可能性，包括CAR-T细胞疗法，TCR-T细胞疗法等等。除此之外，与提供表观遗传改变的药物的组合可能使肿瘤更具抗原性，从而增强免疫治疗效应。
*（编者注：文章结合了专家采访及主旨报告内容进行整理）
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