中医药在治疗各种慢性肝脏疾病包括慢性肝炎、纤维化和肝硬化等方面有着悠久的历史[1,2]。中医在改善临床症状、减少肝脏炎症、抗纤维化和改善免疫系统方面具有优势[3,4]。慢性乙肝是我国常见的重大传染病之一，我国北京中医药大学东直门医院（北京中医药大学中医肝病研究院）叶永安教授团队前期研究发现[5,6]，中药与核苷（酸）类似物（NAs）联用可以显著提高慢乙肝患者HBeAg的阴转率。团队进一步开展国家多中心随机对照研究，以评估中药联合NAs治疗在减少NAs停药后病毒学复发方面的有效性，并于第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上介绍了最新研究结果：调肝补虚解毒颗粒（中药复方）联合恩替卡韦巩固治疗可减少中国慢性乙型肝炎患者停用恩替卡韦后的病毒学复发[7]。
EASL2023壁报交流
研究简介
背景及目的
一些指南建议，慢性乙型肝炎患者在HBeAg血清学转换并经过一定疗程的巩固治疗后，可以在密切随访下尝试停用NAs。然而，停用NAs往往会导致病毒学复发。在我国，中医药与NAs广泛结合用于慢性乙型肝炎的治疗中。该项双盲、安慰剂对照、随机、多中心试验旨在评估恩替卡韦（ETV）联合调肝补虚解毒颗粒（TGBXJD）（一种免疫调节中药）的强化巩固治疗是否可以进一步降低慢性乙型肝炎患者停用ETV后病毒学复发的风险。
研究方法
502名慢性乙型肝炎患者以1：1的比例被随机分配到试验组（EG）或对照组（CG）作为意向治疗（ITT）人群。在96周的巩固治疗中，EG接受了ETV和TGBXJD的联合治疗，而CG接受了ETV+TGBXJD安慰剂的治疗。治疗结束后24周为非用药观察期，在此期间停用ETV和TGBXJD（或安慰剂）。研究的主要的结果指标是两组的病毒学复发累积率，定义为HBV DNA>200 IU/mL。次要转归指标包括病毒血清学标志物、HBV DNA、肝酶、HBV前基因组RNA（pgRNA）和HBV大表面蛋白。
图1. 研究设计[7]
研究结果
共有420名患者（EG组214名，CG组206名）完成巩固治疗并进入停药观察期。巩固治疗结束后，两组的血清HBV DNA和HBsAg水平相当。在停药观察期的24周内，159名患者（EG 69例，CG 90例）出现病毒学复发。在ITT人群（27.38%对36.00%；δ=8.62%）和符合方案的人群（32.24%对43.69%；δ=11.45%；P=0.016）中，EG的复发率低于CG。根据Kaplan-Meier生存分析，EG中病毒学复发的累积概率降低（P=0.045）。ETV停药前HBsAg低水平（低于500 IU/mL，P=0.004）和血清HBV pgRNA低于检测下限（P=0.005）与较低的复发风险有关。
图2. 不同HBsAg和HBV RNA患者的复发风险[7]
研究结论
与ETV单药治疗相比，ETV联合TGBXJD的联合巩固治疗可以减少停药后24周内的病毒学复发风险。停药前HBV RNA和HBsAg水平可作为ETV停药后病毒学复发的潜在预测因素。
研究者说
目前的研究表明，中西医结合治疗可以有效地减少ETV停药后HBV DNA的复发，且具有良好的安全性。与ETV单药治疗相比，通过中西医结合巩固治疗可以使HBV DNA的复发率显著降低。
作为识别病毒学复发的新标志物，HBV RNA、HBcrAg和L-HBs被用于评估HBV转录活性，并可用于评估慢性乙型肝炎的治疗结果和预测病毒学复发[8,9]。在这项研究中，更高比例的病毒学复发患者在停止治疗前HBV RNA呈阳性，这与之前的研究一致[10]。
在既往研究[5,6,11]中，我们发现中药能够提高慢性乙型肝炎患者的HBeAg阴转率，可能与中药对宿主的免疫调控有关，本项研究的结果与之相呼应，具体的机制正在研究当中。
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第一作者
李小科
北京中医药大学东直门医院副主任医师，硕士生导师。世中联临床用药安全研究专业委员会理事；中华中医药学会肝胆病分会青年委员；北京医学会医学病毒学分会委员；主持2项国家自然科学基金课题；国家科技重大专项“十三五”课题任务级负责人；共参与发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI收录论文10余篇。
共同通讯作者
杜宏波
主任医师，北京中医药大学东直门医院脾胃病科/传染科科主任，传染病教研室主任。中华中医药学会肝胆病分会常务委员；中华中医药学会脾胃病分会常务委员；北京中医药学会脾胃病分会副主任委员；北京中医药学会肝病委员会副主任委员；北京中西医结合肝病分会副主任委员;从事肝病及消化病的临床及科研工作近20年，对疑难肝病及胃肠病的中西医诊疗有一定临床经验。 主持国家重大专项子课题、北自然等课题5项，发表论文30余篇，获得全国优才、白求恩医师奖等奖项。
主要通讯作者
叶永安
北京中医药大学东直门医院主任医师、教授、博士生导师，首都名中医，首都中医榜样人物，全国抗击新冠肺炎先进个人。国家中医药管理局肝病区域诊疗中心负责人，北京中医药大学中医肝病研究院院长，世界中医药联合会肝病专业委员会会长。国家临床重点专科（脾胃病）学科带头人；国家中医药管理局中医肝胆病重点学科带头人；国家中医药管理局重点专科“鼓胀病（肝硬化腹水）”全国协作组组长；科技部“十五”攻关项目及国家重大传染病防治专项“十一五”至“十三五”慢性乙型肝炎课题首席专家；曾任国家重大传染病防治专项总体组专家、国家重大传染病防治专项责任专家组副组长。
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