近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率急剧增加，已成为慢性肝病的最重要原因，但仍缺乏有效治疗NAFLD的方法，研究中的众多药物有待证实和验证。NAFLD涉及环境因素、肥胖、肠道微生物变化和遗传易感之间复杂的相互作用，扰乱体内脂质平衡和肝内甘油三酯和其他脂质过度积累。
第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）全体大会上，日本学者公布新药鲁比前列酮（lubiprostone）可以通过改善肠道通透性来治疗NAFLD（摘要编号：GS-01），《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授对此进行点评。
研究概述：
这是一项双盲、安慰剂对照、随机、Ⅱ期临床试验，以评价鲁比前列酮治疗NAFLD的疗效[通过ALT、乳果糖-甘露醇比值（LMR）、血液内毒素活性、MRI-PDFF、MRE测的肝硬度变化评价]、安全性和耐受性。Takaomi等纳入的150例NAFLD患者（ALT≥40 IU/L、MRI-PDFF≥5.2%和MRE<6.7 kPa），被随机分为安慰剂组41例，12 μg鲁比前列酮组47例，24 μg鲁比前列酮组51例，患者口服给药12周。
治疗12周后，与安慰剂组相比，12 μg和24 μg鲁比前列酮组的ALT水平、LMR、血液内毒素活性、MRI-PDFF和肝硬度均显著改善，但12 μg和24 μg鲁比前列酮组之间未观察到统计学上显著的差异。在安全性和耐受性方面，12 μg鲁比前列酮与安慰剂无差异，但24 μg鲁比前列酮不良事件发生率明显增高，特别是腹泻。
该研究认为口服12 μg 鲁比前列酮治疗NAFLD具有良好的的疗效和耐受性。
点评
1、NAFLD与肠道上皮通透性
NAFLD患者肠道微生物群组成发生变化，这种微生态失调诱导肠道内皮屏障功能失调、通透性增加。NAFLD患者39.1%存在肠道通透性增加，而健康个体仅为6.8%（OR=5.08，95%CI 1.98～13.05），且NASH患者高于NAFLD患者（包括单纯脂肪变性患者）[1]。肠道通透性增加触发肠道细菌组份（如内毒素）异位并导致肝脏炎症，且肠道微生物群代谢产物可能会影响肝脏促进NAFLD发生。因此改善失调的肠道屏障功能是治疗NAFLD的潜在靶点。
2、改善肠道上皮通透性的治疗
谷氨酰胺是维持肠道屏障功能的主要营养物质。谷氨酰胺的缺乏导致绒毛萎缩，紧密连接蛋白表达减少，肠通透性增加，补充谷氨酰胺可以改善肠屏障功能[2]。靶向调节肠道微生物群可以通过逆转肠道菌群失调，改善肠道通透性、抑制肝脏脂肪酸积累，保护肝脏免受各种损伤[3]。Takaomi等前期研究中，在健康志愿者中进行的前瞻性随机试验研究显示鲁比前列酮改善人体肠道通透性[4]。这项研究中，他们在NAFLD患者中再次收获有益的探索。尽管如此靶向改善肠道通透性的药物仍有限。
3、该研究未明确的问题
鲁比前列酮的不良反应中未提及体重的变化[5]，该研究也未提供患者体重的信息，如果NAFLD治疗中未获得“本（体重）”的改善，研究中12周治疗获得“标”的改善难以持久，可能需长期治疗，而鲁比前列酮存在恶心（17.0%）、腹泻（8.3%）、腹痛（5.4%）、头晕（5.4%）、头痛（6.6%）等不良反应[5]，长期治疗的安全性需警惕。
总之，NAFLD治疗需综合管理策略，以体重管理为核心，饮食和运动为最重要抓手，强调改善代谢紊乱，最终达到脂肪性肝炎和纤维化逆转。
参考文献（上下滑动可查看）
[1] Ray K. NAFLD. Leaky guts: intestinal permeability and NASH[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015,12(3):123. doi:10.1038/nrgastro.2015.15[2] Achamrah N, Dechelotte P, Coeffier M. Glutamine and the regulation of intestinal permeability: from bench to bedside[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2017,20(1):86-91. doi:10.1097/mco.0000000000000339[3] Meng X, Li S, Li Y, et al. Gut Microbiota's Relationship with Liver Disease and Role in Hepatoprotection by Dietary Natural Products and Probiotics[J]. Nutrients, 2018,10(10). doi:10.3390/nu10101457[4] Kato T, Honda Y, Kurita Y, et al. Lubiprostone improves intestinal permeability in humans, a novel therapy for the leaky gut: A prospective randomized pilot study in healthy volunteers[J]. Plos One, 2017,12(4):e0175626. doi:10.1371/journal.pone.0175626[5] 王开发. 鲁比前列酮治疗慢性特发性便秘和阿片类药物引起便秘的疗效及安全性的Meta分析 [硕士]: 暨南大学; 2017.