编者按：欧洲肝脏研究学会（EASL）和欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）于2018年EASL年会期间联合颁布了2018版《EASL临床实践指南：肝细胞癌管理》（以下简称指南），新版指南对肝细胞癌的监测、诊断、分期系统和治疗策略提出建议，旨在根据循证医学证据为来自欧洲和全世界的医生、患者、保健人员和政策制定者提供实践指导。《国际肝病》特别邀请北京大学人民医院肝胆外科冷希圣教授和朱卫华博士对该版指南内容进行解读。
朱卫华 冷希圣
北京大学人民医院肝胆外科
自2012年欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）和欧洲癌症研究治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）首次联合颁布肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）管理临床实践指南[1]以来，经过了数年的临床实践和研究，亟待对一些观点和认识进行更新，以指导欧洲和全世界的医生、患者、保健人员和政策制定者遵循最新的循证医学证据，选择合适的治疗方法，使HCC患者的临床治疗最大获益，2017年EASL和EORTC对HCC管理临床实践指南进行了更新。
与2012年EASL指南不同，新版指南采用简化的证据质量和推荐强度分级系统，该系统根据进一步研究能否改变疗效评估结果的可信度将证据质量分为高、中、低三个级别，同时将推荐意见分为强弱两个等级[2]。现就新版指南进行简介并对更新部分进行解读。
一、流行病学、危险因素和预防
HCC在欧洲和全球的发病率不断攀升。据2017年最新统计，每年全球新患肝癌人数为 85.4万人，因肝癌死亡者高达81.0万人，位居全球恶性肿瘤发病率的第5位，肿瘤相关死亡原因的第2位[3]。其中HCC占所有肝癌的90%以上。
90%以上的HCC患者具有相关潜在危险因素：慢性肝炎病毒感染（HBV或 HCV），过量酒精及黄曲霉毒素等因素的暴露。肝硬化是HCC发生的重要危险因素，慢性病毒性肝炎、酒精、遗传代谢性疾病、非酒精性脂肪肝均可导致肝硬化。
乙型肝炎疫苗适用于所有新生儿和高危人群，可以减少HCC的发生率。遵循EASL慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎管理指南积极治疗慢性肝炎可以减少肝硬化和细胞癌的发生。最新证据表明：一旦诊断肝硬化，针对抗病毒治疗的措施可以减少肝细胞癌的发生；有丙型肝炎肝硬化基础的肝癌根治后使用直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）治疗丙型肝炎，肝癌的复发率仍然很高，原因是否与DAA相关需要进一步的研究证实[4]。对于慢性肝病患者，新版指南首次推荐咖啡摄入可以减少肝癌的发生，但对具体摄入量未作推荐[5]。
二、监测
HCC监测主要是通过对高危人群进行定期的检查，以期早期诊断和及时治疗，降低HCC和肝病相关死亡率。与2012年EASL指南推荐的监测人群相比，Child-Pugh A和B级，或者等待肝移植的C级肝硬化患者未作改变，伴有活动性肝炎或者有HCC家族史的乙型肝炎携带者和肝纤维化程度为F3的慢性丙型肝炎人群均作了改变，前者将PAGE-B评估为低危的非肝硬化乙型肝炎患者排除出监测人群[6]，后者将因其他原因引起纤维化程度为F3的患者均纳入监测人群。
监测方法包括每6个月一次腹部超声检查和血清学指标检测，后者包括甲胎蛋白（AFP）、去γ-羟基凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）/AFP、α岩藻糖（AFU）和磷脂酰肌醇-3（GPC3），但这些肿瘤标志物均为疾病诊断指标，而非早期的监测指标，其中AFP最为常用。
另外，肝移植等待期患者亦应行HCC监测，以检测或控制肿瘤进展，并为优先移植提供证据支持。
三、诊断流程和复查方案
肝硬化患者HCC的诊断应该依据无创性诊断或病理学诊断标准，非肝硬化患者HCC影像学表现的特异性降低，所以这类患者的HCC诊断只能依靠病理学来确诊。
HCC的病理学诊断应该依据国际公认的推荐标准[7,8]。磷脂酰肌醇聚糖3（GPC3）、热休克蛋白70（HSP70）及谷氨酸合成酶（GS）免疫组化染色有助于诊断早期和高分化的HCC。肿瘤新生血管形成的染色可以增加HCC诊断的敏感性，细胞角蛋白19（CK19）染色可以预测肿瘤预后不良。
无创性诊断标准仅适用于结节直径大于1 cm的肝硬化患者，这些患者罹患HCC的验前概率较高，结合多期CT扫描、动态对比增强MRI和超声造影等典型的影像学表现就可以支持HCC的诊断。
选择不同的影像学技术和造影剂，HCC的典型表现也有所不同：增强CT以及使用细胞外液造影剂或者钆贝葡胺增强的MRI，典型的HCC表现为动脉期强化，门静脉期以及延迟期排空；使用钆酸增强的MRI，则表现为动脉期强化，门静脉期排空；超声造影检查时HCC表现为动脉期强化，60s后中等程度排空。
需要重点指出的有两点：第一，2012年EASL指南提出超声造影检查存在将肝内胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，CC）误诊为HCC的风险，最近的研究证实肝内CC和HCC在超声造影表现上存在差别[9,10]，绝大多数的CC静脉期造影剂排空较早（60s内），排空程度较明显，而HCC静脉期排空较晚（>60s），排空程度中等，故新版指南将超声造影检查亦作为HCC的影像学诊断依据，但由于CT和MRI具有较高的敏感性，同时可以进行全面的肝脏检查，CT和MRI仍然是首选的影像学检查方法；第二，无论选择哪种影像学检查手段，直径1～2 cm的HCC出现典型的影像学表现并不多见[11]，所以不能通过增加影像学检查的种类来诊断HCC，遇到这种情况需要建议穿刺活检，这和>2 cm的HCC的诊断方法一致，故新指南将结节直径1～2 cm和直径>2 cm的诊断流程进行了合并（见图1）。
另外，PET-CT有较高的假阴性率，所以依然不推荐作为HCC的早期诊断手段。
图1.诊断流程和复查方案
1、对于结节直径<1 cm的肝硬化患者，应在发现的第一年中每4个月进行一次超声检查。如果结节稳定，则1年之后改为每6个月监测一次；如果结节增大或者出现HCC影像学表现，则按照结节直径>1 cm的肝硬化患者处理。
2、肝硬化患者直径>1 cm的结节应该按照HCC无创性诊断标准进行评估：如果有典型的影像学特征，可诊断为HCC；如果出现疑似患者或影像学特征不典型，可以选择其他的影像学检查或者活检以明确诊断。
3、以下情况推荐二次活检：活检判断不清、活检诊断为良性与影像学检查结果不符、随访中出现结节增大或有恶化倾向。
四、分期系统
肝癌的分期对于预后的评估和选择合理的治疗方案具有重要意义。目前国际上有多个不同的肝癌分期标准，如TNM分期、法国分期、巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期[12]、意大利肝癌协作组（Cancer of the Liver Italian Program，CLIP）分期、香港中文大学预后指数（Chinese University Prognostic Index，CUPI）、香港肝癌（Hong-Kong Liver Cancer，HKLC）分期、日本联合评分（Japan Integrated Staging，JIS）分期等，新版指南仍然建议使用BCLC分期[13]。
BCLC分期的优点显而易见，它将肿瘤分期与治疗策略相结合，在不同的临床中心得到验证，而且随着对HCC治疗和预后认识的不断进步，BCLC分期系统亦不断改进。与2012年版EASL指南推荐相比，新版指南的BCLC分期系统推荐消融治疗作为直径小于2 cm的HCC的一线治疗方案，增加了新的全身治疗药物，在肝功能评估方面取消了Child-Pugh评分[14]。同时新版指南的专家组建议通过进一步研究细化BCLC分期，尤其是B和C期。
新版指南的BCLC分期系统仍将HCC患者分为5期（0、A、B、C、D），通过肿瘤状态相关变量（大小、数量、血管侵犯、N1 和 M1）、肝功能（胆红素、门静脉高压、肝功能状况）和功能状态（performance status，PS）评分进行预后预测，同时依据胆红素、门静脉高压和ECOG评分等影响治疗效果的变量进行治疗分配（见图2）。
由于影响HCC治疗的因素非常复杂，每个分期都有一部分患者不能满足治疗分配的所有标准，这些患者可以选择同一分期或下一分期最适合的治疗方式。例如，BCLC A期不能行局部消融者可选择化疗栓塞。同样，BCLC B期不能行化疗栓塞者可选择索拉非尼。
图2.改良的BCLC分期系统和治疗策略
注：
1、PS评分采用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的ECOG评分；
2、肝功能良好是指Child-Pugh A级，同时没有腹水；
3、最佳肝切除适应证是指Child-Pugh A级、MELD评分<10、没有门静脉高压、足够的残肝体积以及可接受开腹或微创肝切除手术。
五、治疗策略
（一）肝切除
肝切除的适应证包括：①非肝硬化HCC；②单发的肝硬化患者HCC，无论大小，直径大于2 cm的情况更加适合手术，患者肝功能储备功能正常，肝静脉压力梯度≤10 mmHg和血小板计数≥100 000/mL；③符合米兰标准的多发性肿瘤（结节数量≤3，直径≤3 cm）但不适合肝移植的患者，在全面评估的基础上可酌情考虑手术切除。HCC相关的大血管侵犯是肝切除的禁忌证，但是段和亚段水平的门静脉侵犯值得进一步研究。
肝硬化患者HCC的手术切除需要结合肝储备功能、门静脉高压、肝切除范围、残肝体积、健康状态评分和伴发病等多方面的综合评估，围手术期死亡率控制在3%，术后严重并发症发生率控制在30%以内。
具体的手术途径需要根据肿瘤大小、部位、卫星灶和术者经验来决定，可以选择开腹肝切除术，在一些经验丰富的HCC治疗中心，可以使用腹腔镜或者机器人进行肝切除术，尤其在肿瘤位于前外侧或者表浅的部位。切除方式可以根据具体情况选择解剖性肝切除或者局部切除。
肝切除术后5年内有70%的肿瘤出现复发，而且复发的肿瘤可以再次行BCLC分期并据此进行治疗，所以建议定期随访。目前没有明确推荐的随访间隔，一般建议术后1年内每3～4个月随访一次。术后辅助化疗和化疗栓塞对于预防复发无效，不推荐任何辅助治疗在临床实践中使用。
（二）肝移植
对于单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤（数量≤3，最大直径≤3 cm），无肝外播散和大血管侵犯（米兰标准）并且不适合手术切除的患者，肝移植为首选的治疗选择，按照米兰标准进行肝移植治疗的5年生存率为65%～80%。目前米兰标准是与其他移植标准相比较的基准，考虑到证据的强度，不建议扩大肝移植的选择标准。超过米兰标准的患者也应该在成功降级治疗后符合米兰标准的情况下进行肝移植。有一些既考虑到肿瘤的大小和数目，又兼顾肿瘤的生物学行为指标（如APF）以及对新辅助治疗的效果的复合标准[15，16，17]，以后有可能替代目前的米兰标准，但这需要进一步的前瞻性验证。
为了缓解供体紧张的状况，边缘性供体的使用越来越多，HCC的肝移植使用边缘性供体没有禁忌[18]。此外，HCC移植优先政策的制定非常复杂，没有一个系统可以覆盖所有的情况，但是HCC移植优先的标准至少应该考虑肿瘤负荷、肿瘤生物学行为、等待时间和等待期间肿瘤对治疗的反应等因素，具体决定是否优先移植取决于移植紧迫性和有效性的权衡。
HCC患者等待移植的过程中，如果评估射频消融（radiofrequency ablation, RFA）或者经导管动脉化疗栓塞（transcather arterial chemoembolization, TACE）可以获得完全或部分缓解，可以推荐行局部消融或者TACE治疗。
在亚洲，活体肝移植（living donor liver transplantation, LDLT）是HCC患者可选的一种治疗手段，但是在欧洲LDLT仍然是一个有争议的二线选择。由于LDLT要兼顾供者和受者两者的风险和收益，而且手术复杂，如果HCC患者等待时间过长，可以在肝脏外科和移植实力很强的中心探索LDLT的适应证。
（三）局部消融和外照射治疗
局部RFA治疗是不适合手术的BCLC 0和A期肿瘤患者的标准治疗，亦是位置较深、直径2～3 cm的单个肿瘤的手术备选治疗。对于BCLC 0期的HCC患者，如果肿瘤位置适合，RFA可作为一线治疗。
最近的研究结果发现RFA和微波消融（microwave ablation，MWA）治疗HCC的总体生存率没有显著的差异，故新版的EASL指南认为MWA是另一个很有前途的热消融治疗方法。其他的物理消融术（如激光与冷冻消融）正在研究中。
当热消融术在技术上不具备可行性时（约10%～15%），尤其是治疗直径<2 cm的肿瘤时，可推荐乙醇注射治疗。
对于外照射治疗这一手段，目前缺乏强有力的证据支持，新版的指南不作推荐。
（四）经动脉治疗
TACE广泛地用于治疗不可切除的HCC患者，在2012年EASL的指南中推荐为BCLC B期HCC患者的一线治疗，但是BCLC B期HCC患者的异质性明显，那些ECOG评分≥2或者肝功能失代偿的患者非但不能从中获益，而且可以增加肝功能衰竭的风险，故新版的指南推荐单个或个数较少的HCC、健康状态良好、Child-Pugh分期≤B7、没有血管侵犯和肝外转移的患者作为TACE的最佳适应证。肝功能失代偿、肾功能不全、门静脉及其分支受侵犯、门静脉血栓或肝外扩散都是TACE的禁忌证。
TACE应该需要与单纯的碘油药物混合乳剂栓塞、经动脉栓塞（transarterial embolisation，TAE）而未使用化疗药物以及经动脉化疗未使用栓塞剂相区别，后三种治疗效果不佳不作推荐。药物涂层微球与明胶海绵碘油微粒的TACE疗效相似，均可以推荐使用。
TACE联合RFA治疗HCC较单独RFA治疗具有更好的总生存率和无复发生存率，尤其在治疗直径大于3 cm的HCC时获益更加明显，但是联合治疗对医疗资源的要求很高。TACE联合抗血管生成药物治疗HCC并未提高治疗的效果。
选择性内照射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）亦称经动脉放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE），主要利用131I标记的碘油或90Y微球通过肝动脉注入HCC进行内部放疗。利用90Y微球TARE治疗HCC的临床研究显示该治疗具有良好的安全性，但是在与索拉非尼治疗BCLC B和C期HCC的比较中，总体生存率并未提高，具体哪些人群可以从中获益需要进一步的研究[19,20]。
（五）全身治疗
索拉非尼仍然是HCC全身治疗标准的一线治疗药物，该药适用于肝储备功能完好（Child-Pugh A级）的进展期肿瘤（BCLC C期）患者，或局部治疗后进展的患者。继索拉非尼之后，大约有 56个分子药物进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。最近，乐伐替尼在与索拉非尼的非劣性比较研究中取得了良好的结果，如果获得批准，亦推荐为一线治疗药物[21]。该药适用于Child-Pugh A级、健康状态良好、没有门静脉侵犯的进展期肿瘤（BCLC C期）患者，或局部治疗后肿瘤进展的患者。
新版的指南推荐瑞戈非尼为HCC全身治疗的二线治疗药物，该药适用于索拉非尼耐药病情进展、Child-Pugh A级同时健康状态良好的肿瘤患者[22]。最近，卡博替尼在与安慰剂对比的临床试验中也显示出良好疗效[23]。
目前对于这些一线和二线治疗药物，尚无可证实的能够预测治疗效果的临床或分子生物学标记物。
在HCC免疫治疗的研究中，纳武单抗取得了令人鼓舞的效果，并取得美国食品药物监督管理局批准，但是目前数据并不完整，暂不推荐使用[24]。
（六）对症和支持治疗
HCC患者可以每天使用不超过3 g的扑热息痛控制轻度疼痛，肝硬化患者尽可能避免使用非甾体类消炎药，阿片类药物可以治疗中重度疼痛，但需要注意预防便秘，在一些特殊情况下，姑息性放射治疗可用于缓解骨转移引起的疼痛。
对一些重度肝硬化患者，当服用精神类药品，尤其是苯二氮卓类药物治疗心理痛苦的时候，需要注意预防相关的跌倒、外伤或者精神状态的改变等情况。根据患者的情况，推荐精神肿瘤学支持和充足的营养支持。
BCLC D期患者应接受支持治疗，包括止疼、营养和心理支持治疗。一般情况下，临床试验不应考虑纳入上述患者。
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