编者按：2018年4月11~15日，第53届欧洲肝病协会（EASL）年会于法国巴黎召开。据笔者了解，本次会上正大天晴恩替卡韦（马来酸恩替卡韦，天丁?）的最新临床研究结果获得了大会的壁报收载。截至2017年，国内已获批及正在申报恩替卡韦相关仿制药多达几十种，作为国内唯一与原研恩替卡韦进行头对头对照临床试验的仿制药，它在临床试验以及长期随访中，是否在疗效性、安全性上表现与原研药一致？该研究的背后有何重大意义？对于仿制药产业而言，多数药物是通过生物等效性试验获批，在此基础上，继续开展Ⅲ期临床试验将为我们临床用药带来哪些指导？《国际肝病》有幸邀请北京大学第一医院于岩岩教授针对上述问题进行解读，深入解析国产仿制药背后的故事。

 

《国际肝病》：您牵头的马来酸恩替卡韦的五年期临床试验投稿被本届EASL大会接收。请为我们介绍一下当时开展这项研究的背景？

 

于岩岩教授

 

随着乙肝疫苗的广泛应用以及抗病毒药物的使用，中国的乙肝病毒感染率有明显的下降。然而，由于我国人口基数庞大，目前仍然有很多的HBV感染者，一些慢性乙型肝炎患者，未得到有效的治疗。如果这部分患者不能得到及时、有效地抗病毒治疗，他们未来将面临进展为肝硬化、甚至肝癌的不良结局。因此，对于慢性乙型肝炎患者的治疗，尤其是抗病毒治疗，具有非常重要的临床意义。

 

目前，全球的抗乙肝病毒药物分两大类：即核苷（酸）类似物和干扰素。5年之前，我们开展这项研究时国内所用的核苷（酸）类似物主要是拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦。恩替卡韦具有高效、低耐药的特点，是国内外乙肝指南一致推荐的抗病毒治疗一线药物。但限于慢性乙型肝炎长期治疗的经济压力，国内接受恩替卡韦治疗的患者非常有限。因此，为使得慢性乙型肝炎治疗的一线药物可及性大为改善，让更多的慢性乙型肝炎患者得到有效治疗，5年前由我们北京大学第一医院牵头开展了这项全国10家大型三甲医院共同参与的多中心临床研究。马来酸恩替卡韦片是恩替卡韦的马来酸盐化合物，其制剂所含活性成分与恩替卡韦相同。这项研究旨在比较国产恩替卡韦（马来酸恩替卡韦）与原研药之间的有效性和安全性，为马来酸恩替卡韦在慢性乙型肝炎患者中的应用进一步提供可靠的数据支撑。

 

《国际肝病》：随着恩替卡韦五年期试验的开展，请您为我们介绍一下这项研究的设计特点以及目前取得了哪些重要成果？

 

于岩岩教授

 

由我们牵头的这项研究以进口恩替卡韦（博路定?）为对照药，评价马来酸恩替卡韦（天丁? ）治疗初治CHB患者的疗效及安全性的临床研究。

 

这项研究为随机（1：1）、阳性药物（博路定?）对照、双盲、多中心临床试验，两组受试者分别接受恩替卡韦片0.5 mg/d或者马来酸恩替卡韦0.5 mg/d。第49周至240周为开放研究，所有受试者均接受马来酸恩替卡韦0.5 mg/d。研究对象为我国CHB患者普遍的基因型（B、C型）人群，包括HBeAg阳性和阴性患者。通过比较两组患者治疗后的HBV DNA水平、HBeAg血清学转换率、ALT水平等，比较二者的有效性，并同时观察长期治疗的安全性。

 

整体来说，这项临床试验主要有以下几个特点：

 

①是国内唯一与原研恩替卡韦进行头对头对照的临床试验，而且所用的对照药是美国施贵宝公司生产的进口恩替卡韦。结果显示，国产恩替卡韦的疗效与安全性与原研药一致；

 

②由北大第一医院牵头，全国共10家有肝病临床试验资质的大型医院参与；

 

③研究纳入的病例数较多，患者类型比较全面，包括HBeAg阳性和阴性总共279例慢性乙型肝炎患者；

 

④采用双盲随机对照的方式，最大程度体现试验的真实性；

 

⑤试验观察周期长，目前已完成全部的5年随访研究；

 

⑥采用灵敏度最高的罗氏二代 Cobas Taqman 实时定量PCR法测定HBV DNA载量，并由中心试验室专人统一检测，保证试验数据的真实准确。

 

目前，这项研究的48周、96周、144周研究结果也在既往的APASL、AASLD年会上有过报道。今天，我们很高兴在第53届欧洲肝病协会（EASL）年会上报告研究随访240周的最新结果（大会摘要编号：FRI-344）。

 

研究结果显示，马来酸恩替卡韦和原研恩替卡韦（博路定?）在HBV DNA载量较基线下降值、HBeAg转阴率、ALT复常率以及安全性等指标均无显著性差异（P＞0.05），两者临床疗效具有一致性。同时，两种药物的安全性数据也非常相似。

 

值得一提的是，该项研究精心设计分组，针对我国慢性乙型肝炎患者既往接受原研药治疗但是因经济压力而无以为继者设计了48周后替换组，该研究结果说明既往使用博路定的患者，转换成马来酸恩替卡韦依然保持良好的疗效，为广大乙肝患者的用药提供了循证支撑。

 

这项研究计划完成5年随访，最后结果马上就要揭晓。从目前来看，正大天晴恩替卡韦的临床疗效十分满意，随访的各项指标均与原研药保持一致，这对于指导临床合理用药，减轻社会医药费负担具有重要意义。

 

《国际肝病》：基于患者疗效观察的临床试验，对于医生临床用药有何指导意义？您对马来酸恩替卡韦的应用有何期待？

 

于岩岩教授

 

目前，中国的仿制药获批上市可以通过两个途径：一是生物等效性试验，另一个是Ⅲ期上市临床试验。这两种试验方法是有区别的：生物等效性试验的对象是健康人群，是评价两种药物在健康人群中的药代动力学（药物的吸收、达到峰值的浓度和时间等）及生物利用度情况；而Ⅲ期临床试验纳入的是具有适应证的患者，对纳入的样本数量有一定的标准，此外它还要求必须在具有一定资质的临床研究中心进行。由于我们临床医生面对的是真正的患者，患者的情况要远比健康人群复杂，所以能最直观反映药物疗效、耐受性和安全性的仍然是以患者为研究对象的临床试验，这也是检验药品疗效和安全性的金标准。对于仿制药来说，国家现在虽无强制性要求仿制药必须做上市临床试验，但是如果有了临床试验肯定会让医生在处方用药时更加放心也更有信心。

 

马来酸恩替卡韦五年期临床试验数据的收录，体现了中国科研水平的不断进步和提高，也充分证明了国产恩替卡韦的疗效和安全性。希望未来有更多的国内企业，像正大天晴一样研发出质量过硬、循证证据充分的产品，为中国的慢性乙型肝炎防治事业做出贡献。

 

随着马来酸恩替卡韦（天丁?）在国内的上市，我们希望可以获得更多的上市后的临床数据，以及在特殊人群中的应用数据，在更大的样本人群中获得更多的马来酸恩替卡韦抗病毒疗效及安全性数据。我们同样期待有更多的像马来酸恩替卡韦一样兼具与原研药相一致的疗效和安全性的国产抗病毒药物，让国内更多的慢性乙型肝炎患者受益！