欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上发布了新版乙型肝炎（简称乙肝）管理指南，《国际肝病》邀请南方医科大学南方医院侯金林教授和中国香港中文大学陈力元教授结合指南更新，分析了当前慢乙肝治愈的挑战和应对策略。

 

EASL指南更新概览

 

侯教授表示，EASL发布的最新乙肝指南在很多方面进行了修改，主要概括为以下几个方面：①描述了四个治疗终点；②拓展了治疗适应证；③一线推荐治疗药物增加了磷丙替诺福韦（TAF，目前在中国尚未获批上市）；④治疗监测，强调治疗过程中定期检查随访的重要性，不仅需要监测治疗应答和患者依从性，还需要注意病情进展和肝癌发生的风险；⑤特殊人群范围里的变化和相关更新。此外，EASL指南还分析了后续待解决的问题和一些未满足的临床需求。

 

其中值得注意的是，EASL新版乙肝指南取消了传统的免疫耐受期、免疫清除期、非活动HBsAg携带期、HBeAg阴性慢乙肝再活动期4个分期，而换之以4个新的名称，依次为HBeAg阳性慢性感染、HBeAg阳性慢性肝炎、HBeAg阴性慢性感染和HBeAg阴性慢性肝炎。

 

陈力元教授分析认为，这是因为临床上一部分划分为免疫耐受期的患者并非真正的免疫耐受。新版指南的重新命名进行了纠正，从而更加准确。将那些肝功能正常、没有纤维化、HBV DNA水平低的患者定义为感染，而非肝炎。

 

侯金林教授指出，过去认为属于免疫耐受期的部分患者，特别是年龄较大者，也存在发生肝癌的风险。对于这些患者，应该进行什么治疗，现有的药物是否可以重新设计进行临床研究，是否需要新的药物，都还需要研究进行阐明。

 

乙型肝炎治愈的定义和类型

 

如果能在肝病的早期阶段治愈乙肝，在理论上将显著降低肝癌发生风险。当前提出了多个有关乙肝治愈的定义。

 

完全“消毒”治愈（complete sterilizing cure）或真正治愈是指清除包括整合到宿主基因中的HBV DNA片段的所有病毒，这个目标目前很难实现。

 

完全治愈（complete cure）是指清除包括HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）在内的各种形式的病毒，但不包括整合片段。这个目标在当前也无法实现。

 

“功能性治愈”（functional cure），这是通过现有药物——干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NA）治疗最有希望达到的“治愈”目标。新版EASL乙肝指南将其定义为最佳的（optimal）治疗终点。侯教授表示，“在中国2015年版更新的指南中明确指出，一部分患者治疗后可以达到临床治愈，即患者经治疗后，HBsAg持续消失、出现或不出现抗-HBs，没有病毒复制，肝功能正常，肝组织没有明显病变，也被称为功能性治愈。达到功能性治愈的患者仍可能存在cccDNA。”

 

实现治愈的挑战

 

总体而言，当前的乙肝治疗手段能有效地抑制病毒复制、逆转肝脏坏死性炎症和纤维化、预防疾病进展至肝硬化和肝衰竭、降低HCC风险，但无法根除cccDNA和整合的DNA片段，HBsAg清除率低，需要长期治疗，HCC风险尽管降低但持续存在。侯教授分析了当前两大治疗手段的情况。

 

干扰素

 

以干扰素为基础的治疗，特别是长效干扰素，通过快速抑制病毒，调节免疫，使部分患者达到功能性治愈，实现HBsAg转阴、达到功能性治愈的患者比例略高。但值得注意的是，对性价比以及治疗效果的综合评价，目前缺乏长时间、大数据的研究结果。

 

NA

 

研究显示，替诺福韦酯治疗5年，约11%的患者出现HBsAg清除，但绝大多数是基因型A型患者和一些D型患者，然而亚太地区主要流行的是基因型B型和C型患者，几乎没有患者达到HBsAg清除。

 

“我们正在进行的一项临床研究，从2006年开始，纳入了5300多例中国患者，这些患者已经治疗超过8年。最近我们计划对这些患者治疗延长五年，使其总治疗时间达13~15年。其中约3000例患者已经进入治疗延长阶段，我们进行的分析显示，其中HBsAg转阴的患者比例超过4%”。

 

“要实现功能治愈，还需要研发新的靶向药物，包括核衣壳蛋白抑制剂、治疗性疫苗、HBV入胞受体抑制剂。这些药物可能进一步提高HBsAg转阴的可能性”，侯教授指出。

 

然而目前有关乙肝新药的临床试验尚处于早期阶段、规模较小，疗效和安全性仍无法确定。特别是安全性方面，当前研究还集中在耐受性方面，对药物安全和毒性缺少研究。就此而言，NA仍有应用空间。

 

?

 

以上文章由Gilead Sciences赞助以支持科学及医学教育，且无推广意图。