周继远 王贵强 北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心

 

乙型肝炎病毒核心抗体(anti-HBc) 是HBV感染后临床较为常用的一个重要的血清病毒学标志物。既往研究表明，anti-HBc检测不仅可以辅助筛查HBV既往或现症感染，其在献血、器官移植及在肿瘤的免疫性治疗诊治等方面也具有重要的临床意义。在本届EASL年会上，北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心王贵强教授团队公布了他们的最新研究证据（大会摘要号：THU-134），提示血清抗-HBc抗体可作为ALT水平正常的慢乙肝患者肝脏炎症评估指标以指导抗病毒治疗。

 

研究背景

 

既往研究表明，anti-HBc检测不仅可以辅助筛查HBV既往或现症感染，其在献血、器官移植及在肿瘤的免疫性治疗诊治等方面也具有重要的临床意义。2013年，Yuan等报道乙肝核心抗体定量可用于预测慢性HBV感染患者接受抗病毒治疗的疗效。随后包括本研究团队在内的一系列研究均验证，基线期高水平的anti-HBc患者比低水平者具有显著地治疗应答率（血清学转换率及HBV DNA清除率）。另外，本研究团队也报道在慢性HBV感染自然史的不同阶段，anti-HBc水平存在显著的差异性，anti-HBc可能反映CHB患者针对HBV的特异性免疫活化状态。前期研究结果均表明，慢性HBV感染患者的血清anti-HBc水平与ALT水平呈明显的正相关性，而血清anti-HBc水平与肝组织病理状态的相关性目前尚无报道。因此，本研究基于“十二五”重大专项多中心队列，探讨anti-HBc是否可作为反应肝脏病理状态的潜在标志物，从而辅助临床制定抗病毒治疗决策，避免不必要的肝穿。

 

研究方法

 

本研究自2013年10月至2016年02月从全国24家临床机构入组符合纳入标准的655例慢性HBV感染初治患者。所有入组患者均行B超引导下的肝脏穿刺。此外，45例入组患者在经抗病毒治疗后78周接受了第二次肝脏穿刺活检。血清anti-HBc定量采用双抗原夹心法进行测定。依据Ishak病理评价标准，对肝穿组织的炎症活动指数（histology activity index, HAI）及纤维化评分（fibrosis score, F）进行专家双盲判读。HAI ≥5和/或 F ≥3是慢性乙型病毒性肝炎初治患者临床抗病毒治疗的指征。

 

研究结果

 

研究结果表明，血清anti-HBc水平不仅与入组基线期患者的肝脏炎症程度呈较好的正相关性，在接受抗病毒治疗长达78周后纵向队列中，45例访视患者的血清anti-HBc水平随炎症程度的较低而下降且两者亦呈较好的正相关性。我们进一步分别对HAI与血清anti-HBc及ALT的相关性分析发现，ALT与HAI仅在ALT>2×ULN的慢性HBV感染患者中的相关性有意义，而在ALT ≤2×ULN患者中并无相关性。相反，比起在ALT>2×ULN的患者中，anti-HBc与HAI在ALT ≤2×ULN的患者特别是ALT水平正常的患者，表现出较好的正相关性。而进一步的ALT分层分析显示，除ALT>2×ULN组外，ALT ≤0.5×ULN，ALT 0.5-1×ULN及ALT 1-2×ULN组中肝脏中重度炎症患者的血清anti-HBc均明显高于无/轻度肝脏炎症的患者。

 

讨论

 

本研究中，我们重点对193例ALT水平正常的慢性HBV感染患者的anti-HBc水平与肝脏炎症程度的相关性进行分析，发现anti-HBc是预测肝脏中重度炎症的独立危险因素，其中对于HBeAg阳性患者的OR值为4.78，对于HBeAg阴性患者的OR值为5.40。ROC曲线分析法显示，对于ALT正常的HBeAg阳性慢性HBV感染患者，单一指标anti-HBc预测肝脏中重度炎症的AUC达0.87。若以4.47 log IU/mL为诊断中重度炎症的界值时，约有81.63%的肝脏中重度炎症患者被准确诊断出。而当以≤ 4.67 log IU/mL为排除中重度炎症的界值时，其阳性诊断率为85.71%，约有95.24% 的轻度炎症患者被诊断出。另外，对于ALT正常的HBeAg阴性慢性HBV感染患者而言，以anti-HBc的浓度4.47 log IU/mL为界值时，约有67.47%的肝脏中重度患者被诊断出。若以≤5.00 log IU/mL作为排除中重度炎症的界值时，阳性预测率为75%，将有95% 的轻度炎症患者被诊断出。因此，评价慢性HBV感染导致的肝脏炎症程度，血清anti-HBc检测可能会对ALT正常水平的慢乙肝患者的治疗决策提供精准依据。

 

本研究得到了“十二五”传染病重大专项（课题编号2013ZX10002005, 2012ZX10002006, 2013ZX10002004及2012ZX10005005）和北京市科技计划课题（课题编号D121100003912002）的经费资助。