王晓美 牛俊奇  吉林大学第一医院

 

　　编者按：近年来，慢性乙型肝炎（CHB）患者经核苷（酸）类似物（NA）治疗后，肝硬化比例显著下降，生活质量有了明显的提高。一些患者经过3~4年的治疗，在病毒转阴一段时间后，可以考虑停药。然而，有相当多的患者在停药后病毒又开始复制，病情出现复发，少数可能发生严重的慢加急性肝衰竭。那么，究竟哪些患者何时可以停药，停药后复发能否预测？这是一个一直困扰着临床医生的问题。在第51届EASL年会上，新加坡国立大学医学院Bert等通过研究提出，总记忆T细胞和HBV聚合酶特异性T细胞可能是预测NA停药后有无急性加重的肝损害的一个生物学标志物（大会摘要号：PS056）。本刊第一时间连线我国著名肝病治疗专家、吉林大学第一医院牛俊奇教授，请他对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　血清HBsAg水平（<100 IU/mL）被认为是NA安全停药的一个生物学标志物，但只有少数患者能达到如此低的HBsAg水平。新加坡学者Bert等通过检测NA停药前的免疫学指标，分析其用来预测患者安全停药的作用。

 

　　该研究纳入19例NA治疗的CHB患者，停药前后持续观察了1~2年时间，每4周采集一次外周血单核细胞。在使用覆盖全部病毒蛋白的HBV抗原肽进行体外扩增后，利用IFN-γ ELISPOT法检测HBV特异性T细胞反应。检测超过35个与细胞激活、分化和耗竭有关的生物学标志物，纵向分析了T细胞的表型和功能。根据NA停药后是否存在肝炎发作（hepatitis flares，HF），将患者分为两组即无HF组和有HF组。分析显示，治疗结束前，无HF组总CD4⁺CD8⁺记忆T细胞显著高于HF组。无HF患者也表现出功能性CD8⁺记忆T细胞比例升高，这类细胞标志是CD40L、IL-2和TNF-α表达。尤其是无HF患者组，升高的总记忆性T细胞群中存在针对HBV多肽的T细胞。

 

　　该研究结果表明，总记忆T细胞和HBV聚合酶特异性T细胞存在的比例可能是一个潜在的生物标志物，可用来预测患者控制HBV的效果，以及停用NA后HF复发的情况。

 

　　近年来，NA的应用已使CHB的治疗有了很大改善。然而，NA治疗通常无法完全清除HBV，使得治疗很难终止。我国新版《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》，提出，理想的终点是停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。然而，临床上能达到这样标准的患者较小。因此，临床上常用的满意终点即：①HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；②HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。但停药后仍有近40%的HBeAg阳性患者和近50%的HBeAg阴性患者出现停药后复发。

 

　　目前，更多学者认为HBV特异的CD4⁺CD8⁺T细胞数量增多与病毒控制有关，而并非引起肝细胞损伤的原因。该研究针对停药前的HBV特异的T细胞研究，提出总记忆T细胞和HBV聚合酶特异性T细胞可能是预测NA停药后有无急性加重的肝损害的一个生物学标志物。虽然该研究仅纳入19例患者，尚需大样本的研究验证，但其研究结论为后续的研究提供了有价值的参考，为CHB患者NA治疗后的安全停药带来了曙光。

 

　　原文链接：Laura Rivino, Nina Le Bert, Upkar Gill, et al. An Immunological Biomarker to Predict Hepatic Flares upon NUC Therapy Discontinuation in Chronic Hepatitis B. Abstract number: PS056

 

　　专家简介

　　牛俊奇，教授、主任医师、博士生导师，吉林省肝病研究所所长，吉林大学第一医院转化医学研究院副院长、感染性疾病诊治中心主任、肝胆胰内科主任、临床药理机构主任，中国科学院上海巴斯德研究所和北华大学特聘教授，吉林省肝脏病学会委员会主任委员，吉林省传染病学会名誉主任委员，《临床肝胆病杂志》主编，《中华传染病杂志》、《中华肝脏病杂志》等杂志编委，国务院特殊津贴获得者，多年来一直从事传染病学的临床教学工作，同时积极开展病毒性丙型肝炎的实验和流行病学研究，曾获得省部级科技进步二等奖两项，近年来在Hepatology、J Gastroenterol、Antiviral Res、J Med Virol等发表SCI检索的论文三十余篇。