韩英 陈瑜  第四军医大学西京消化病医院

 

　　编者按：有效的T细胞反应是人体应对病毒感染的重要手段。慢性乙型肝炎（CHB）患者针对HBV的细胞免疫反应存在严重缺陷。如何提高CHB患者的特异性T细胞免疫反应是CHB治疗研究领域的热点问题。目前有研究表明，利用基因工程重组使T细胞成为表达HBV抗原特异性T细胞受体（TCR）的修饰T细胞，可能重建CHB患者的HBV特异性细胞免疫反应。在本届EASL年会上，德国汉堡大学Kah等报道了一项实验室研究，证实了TCR修饰T细胞用于过继治疗的有效性（大会摘要号：PS032）。本刊特邀我国著名肝病专家、第四军医大学西京消化病医院韩英教授，请她对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　该研究利用人肝嵌合小鼠感染HBV的模型，分析了短暂表达HBV特异性TCR的T细胞的抗病毒能力及其病理过程。研究者从健康人外周血分离单个核细胞（PBMC），以IL-2（600 IU/mL）和抗-CD3（0.05 μg/mL）培养1周，将具有HBV包装、核心蛋白表位的特异性TCRmRNA转导入T细胞，随后将转染的T细胞注入HBV感染小鼠体内。细胞注射治疗后，研究者利用免疫荧光和qRT-PCR检测了小鼠的病毒学标志和基因表达改变。经过3次注射治疗后，在HLA匹配的小鼠中HBV血清病毒标志物明显下降。与对照组相比，治疗组小鼠的肝内HBV DNA和HBV RNA水平均降低50%。尤其值得注意的是，从治疗第6~12天起，接受治疗的小鼠肝脏内可检测到hCD8⁺ T细胞升高，提示该治疗使人抗原特异性免疫细胞成功募集于肝脏局部。

 

　　该研究利用人肝脏嵌合子小鼠为模型探索了过继T细胞治疗慢性HBV感染的可能性。多次注射HBV抗原特异性TCR修饰的T细胞可产生病毒特异性的免疫反应，从而降低血清及肝脏内病毒的载量。实验室的结果令人振奋，但是还有许多方面的问题有待进一步研究。

 

　　CHB患者自身T细胞处于免疫耐受状态，目前针对CHB患者的细胞免疫反应严重缺陷的机制尚不清楚。研究中利用健康人外周血单个核细胞作为治疗细胞来源，是否会存在安全性隐患？过继免疫治疗对于cccDNA的效应如何？HBV感染动物不存在慢性化过程，在不同免疫状态下进行过继治疗是否存在差异？鉴于上述问题，有关HBV抗原特异性TCR修饰的T细胞过继免疫治疗CHB还有很长的路要走，同时也是非常值得研究的重要课题，期待其为CHB的治疗提供更多的选择。

 

　　原文链接：J. Kah, S. Koh, T. Volz, et al. Immunotherapy Using T Cells Redirected Against HBV Results in Reduced Viral Loads and Enhanced Immune Responses in Humanized Mice. Abstract number: PS032

 

　　专家简介

　　韩英，教授、主任医师、博士生导师，西京消化病医院副院长，消化内科主任，长江学者特聘教授，担任中华医学会内科学分会候任主任委员，中华医学会肝病学分会副主任委员。长期从事慢性肝病的综合防治研究，创建了外周血自体干细胞移植治疗终末期肝病的临床新技术，获军队医疗成果一等奖，并建立了PBC分级诊治策略，获陕西省科学技术一等奖。先后承担国家重大新药创制专项、军队高新技术专项、陕西省科技惠民计划等多项重大科研课题。在Hepatology、J Hepatol、J Autoimmu等肝病和免疫性疾病权威杂志发表SCI论著五十余篇。