美国加利福尼亚州大学圣地亚哥分校医学院Michael Karin教授访谈
编者按：肝脏具有独特的快速再生能力，以避免在急/慢性损伤或肝细胞死亡后影响到肝脏的正常功能。然而，在慢性损伤的情况下，驱动肝脏再生的分子机制是导致肝细胞癌变的主要危险因素，这也解释了为什么肝细胞肝癌（HCC）大多发生于慢性肝病基础之上。在第51届EASL年会上，一场关于“肝细胞恶性转化机制”的大师演讲或许可以给我们在HCC预防和干预上提供很多启示。该报告的主讲人邀请的是美国加利福尼亚州大学圣地亚哥分校医学院病理系主任Michael Karin教授。会后，《国际肝病》特邀请Karin教授进行了专访。
慢性肝损伤时的致癌机制
Karin教授认为，HCC致癌机制的研究目前存在的最大困难是需要让人们认可在动物模型上的研究与人类肿瘤的研究是有联系的。在谈到近年来HCC发病机制研究方面的重要进展时，Karin教授表示：“我们通过研究发现，p62的积累和Nrf2的活化是HCC发病过程中的关键分子事件。简而言之，要么细胞积累活性氧簇而Nrf2活化，最终导致致癌突变；要么这些细胞因p62的积累而发生细胞非程序性死亡（自噬）而不进展至恶性肿瘤。”
Our own contribution and what I have just presented is the accumulation of p62 and the activation of Nrf2 is a key event in the pathogenesis of HCC. I think, you either allow cells to accumulate reactive oxygen species and eventually accumulate mutations that can lead to cancer, or you allow these cells to die and never progress to cancer
慢性肝损伤时的肝细胞再生
Karin教授首先介绍了他们研究团队近期在Cell杂志发表的一项突破性研究。该研究证实了一群在肝脏再生中不会致癌的、而且更有效的肝细胞，被称为“混合肝细胞”（hybrid hepatocytes）。它们主要存在于肝脏汇管区，并且低表达Sox9和其他胆管相关基因。他们利用遗传谱系示踪的方法，确定当肝细胞发生慢性破坏和损伤时，该混合肝细胞可大量增殖，为肝脏提供补给。虽然具有高度的再生潜能，但是这些混合肝细胞并不增加慢性肝损伤时HCC的发病风险，因此是一种恢复组织功能并避免癌变的有效途径。
We have described a population of hepatocytes that are much more effective in liver regeneration. We call them hybrid hepatocytes, and we hope that when we learn how to culture and isolate these cells from the human liver it will be a good treatment for degenerative liver diseases.
We need to improve on various techniques other than liver transplantation for the repair of liver damage and to better understand how to culture cells that have high regenerative capacity and do not lead to the development of cancer. This is going to be very important for the future.
肝癌治疗新策略
Karin教授认为目前在HCC化疗方面没有太多的进展。而且当患者的肝功能受损时，化疗其实也不合适。重要的还是早期发现，并在肝功能尚能耐受更加激进的治疗措施时进行积极的治疗。
Karin教授表示：“目前对于肝癌的治疗，除了肝移植以外，我们还需要提高其他各种手段的技术水平。例如，通过混合肝细胞的研究，我们希望通过分离、培养来进一步研究这种具有超强再生能力而且不会致癌的细胞，在肝脏损伤早期进行干预，从而阻断或延缓疾病向恶性肿瘤的进展，这对于未来是非常重要的。希望有关混合肝细胞的研究可以为肝脏疾病的治疗提供一个更好的选择。”
The major differences are usually conceptual at least, to convince people who work on human HCC that the mouse studies are relevant to humans.
Unfortunately, I don’t think there have been any advances in HCC chemotherapy. When the patient has minimal liver function left, chemotherapy is really not applicable. The important thing is to detect HCC very early and to treat it aggressively when the liver can still tolerate a more aggressive approach to treatment.