陆伦根 上海交通大学附属第一人民医院
编者按：体重指数（BMI）升高、腰围增大与代谢性疾病、脂肪肝及心血管疾病有很大的相关性。然而，真实世界中，一些肥胖人士的肝脏却没有发现脂肪肝。为了探究其中的原因，深入了解肥胖与脂肪肝之间的相关性，奥地利帕拉塞尔苏斯医科大学Feldman等在第51届EASL年会上报告了他们的一项研究，从基因表达层面获得了一些启示。本刊第一时间连线我国著名脂肪性肝病专家、上海交通大学附属第一人民医院陆伦根教授，请他对此项研究的结果和意义进行特约点评。
目前，对于肥胖者脂肪肝的病变类型、程度方面的研究较多，尤其涉及较广的是无创性诊断方法对于脂肪性肝病的准确分型和诊断。奥地利帕拉塞尔苏斯医科大学Feldman等通过无创性诊断方法将纳入的研究对象进行分组，分析了不同组别人群基因层面的定量指标，重点关注了健康肥胖组的分布规律，从而更好地评估肥胖组中的脂肪性肝病的发生和发展情况。
该研究从3000例健康体检的白种人中筛选出173例受试者，根据BMI、代谢综合征、肝脏生化检测及超声检查肝脏硬度等几项指标，将所有受试者分成健康、健康肥胖及肥胖伴非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）三组。分析显示，健康肥胖组以女性为主，在口服葡萄糖耐量试验中，其空腹血糖和糖化血红蛋白与良好控制组无明显差异。此外，健康肥胖组TM6SF2的变异率明显低于其余两组，而与肥胖NAFLD组相比，NCAN突变在健康肥胖组亦少见。PNPLA3的携带率在各组间无差异。健康肥胖组含有较高的瘦素和脂联素，但TNF-α和IL-6的含量却低于肥胖伴NAFLD组。代谢方面的研究提示，磷脂酰胆碱及赖氨酸、甘氨酸、异亮氨酸与肥胖患者中健康肝脏的表型相关。
由此可知，肥胖者健康肝脏与稳定的血糖、低浓度的促炎细胞因子和较高的瘦素、脂联素水平息息相关，野生型TM6SF2、NCAN与长链磷脂酰胆碱对于肥胖者脂肪肝有保护作用。
归纳起来，该研究阐述了与脂质代谢密切相关的基因，这也是近几年来国内外对于NAFLD深入研究的重点领域。TM6SF2存在于已知的血脂特征全基因组关联研究的位点中，通过影响甘油三酯脂蛋白的分泌和肝细胞内脂质的含量调节脂质的代谢，与NAFLD的发生显著相关。NCAN是一种新发现的血脂相关基因，是肝脏炎症和纤维化的危险因素，可促进肝脏有脂肪变性进展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。PNPLA3具有脂肪酶和甘油酯酶转乙酰酶活性，主要在脂肪细胞和肝细胞中表达，其基因的多态性与肝脏脂肪含量升高密切相关。瘦素抑制胰岛素分泌，减少脂肪的合成和蓄积，该基因表达的缺失可导致肝脏脂肪堆积，引起NAFLD。脂联素的多态性可抑制脂肪酸、甘油三酯的分解代谢，促进NAFLD的发生和发展。TNFα是一种促炎因子，其基因的多态性与NAFLD的遗传易感性相关。对于基因多态性及脂质代谢、信号传递、氧化应激等机制的研究，必将有助于明确NAFLD的发病机理，为寻求合理的治疗方案和预防措施提供更为广阔的空间。
总的来说，本研究虽纳入的样本量较小，但其以无创性诊断方法作为基点，灵活应用基因检测手段，定量评估健康、健康肥胖及肥胖伴NAFLD三个不同组别人群相关基因的表达，探讨了TM6SF2和NCAN结合长链磷脂酰胆碱对于肥胖者脂肪肝的保护机制，对于后续大样本、多种族的研究会有很好的借鉴作用，尤其在现今精准医学的大背景下有值得借鉴的价值和启发。
原文链接：A. Feldman, S.K. Eder, T.K. Felder, et al. TM6SF2 and NCAN Wildtype Together with Several Longchain Phosphatidylcholines Are Linked to a Healthy Liver in Obese Subjects. Abstract number: GS14
专家简介
陆伦根，主任医师、教授、博士生导师，上海交通大学附属第一人民医院消化科主任，主要从事消化系疾病，尤其是肝胆疾病的基础和临床研究工作。历任中华医学会肝脏病学会副主任委员、上海市肝病学会副主任委员、中国肝炎防治基金会理事、中华医学会肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长、中华医学会肝脏病学会肝纤维化学组副组长、中华医学会消化学会肝胆学组委员、上海市医师协会消化分会委员，担任J Clin Translation Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副总编，入选上海市优秀学科带头人、上海市卫生系统“新百人”和上海市领军人才。主编7部专著，参编三十多部专著。发表论文三百多篇，其中SCI收录论文59篇（总影响因子161.174），获发明专利2项，获国家科技进步成果奖二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，教育部科技成果二等奖2项，上海医学科技奖二等奖1项，中华医学科技奖三等奖1项。