南月敏  河北医科大学第三医院

 

　　编者按：随着直接抗病毒药物（DAA）治疗HCV感染在临床的广泛应用，DAA治疗的长期效果备受关注。美国德克萨斯肝病研究所Lawitz博士等在第51届EASL年会上报道了一项关于DAA治疗长期结局的美国注册临床研究（大会摘要号：FRI-166）。本刊第一时间连线我国著名肝病治疗专家、河北医科大学第三医院南月敏教授，请她对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　DAA的上市改变了慢性HCV感染国际公认标准治疗方案的选择，大部分接受DAA治疗的患者可通过短疗程口服药物获得临床治愈。但是，DAA耐药相关突变发生率普遍较高，亚洲人群达74.1%。不同基因型HCV感染患者DAA耐药突变发生率各异，其中基因1型丙肝患者NS5A耐药突变发生率高达15%，不同类型DAA的耐药突变发生率亦不相同，单个位点的耐药突变可对多种DAA产生耐药。

 

　　该研究共纳入5969例慢性HCV感染患者，其中5433例获得持续病毒学应答（SVR），536例未获得SVR。研究者分别考察了其接受长期DAA治疗后SVR、病毒学反弹及再感染、治疗失败相关的耐药情况。

 

　　结果显示，平均随访71周后，99.7%（5414/5433）的患者维持SVR，HCV RNA阳转率0.3%（19/5433），其中6例为病毒学反弹，8例为再发感染，5例病因不明。HCV RNA反弹时间为96周。536例未获得SVR者平均随访44周，89例应用NS5A抑制剂治疗的患者91.0%（81/89）96周检出耐药相关突变（RAV），两组患者HCC发生率分别为0.3%和0.9%，实验室检查及疾病进展评估无明显差异。

 

　　该项研究提示慢性HCV感染DAA治疗长期疗效肯定，含NS5A抑制剂治疗失败患者中 RAV可能为重要因素之一，临床疾病进展和肝癌的发生率低。目前，病毒学应答相关因素及长期治疗效果仍需从临床注册试验数据中随访、总结及分析，以获得准确可靠的结论。

 

　　耐药是影响DAA疗效的一个重要因素，病毒变异是药物压力选择的结果，在DAA选择压力下，能够耐受DAA的变异株可在病毒群中保持一定比例，进而成为优势株，即产生耐药；DAA的作用靶点NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白、NS5B聚合酶的编码区产生的突变便会形成耐药。而预存耐药是指患者在接受 DAA 治疗前 HCV 就已经存在 DAA RAV，患者对药物不敏感，使患者成为难治性患者。耐药可能造成复发，因此DAA耐药亦是目前治疗的难点。长期存在耐药相关突变是否对患者预后存在影响，从本研究结果看，HCC发生率低，两组间无差异；但HCV相关性肝癌发生可能是长期的过程，仍需长期随访患者。

 

　　随着DAA越来越广泛的使用，发生耐药导致治疗失败的患者也将越来越多。因此，耐药后挽救或者优化治疗方案的选择就显得特别重要。在接受 simeprevir/sofosbuvir治疗肝硬化的基因1a型患者中，如检出NS3区Q80K突变，则应选择不包含simeprevir的其他方案。基因1a型或1b型HCV感染患者NS5A抑制剂（daclatasvir，ledipasvir和ombitasvir）治疗失败考虑再治疗时，肝损伤轻微患者可适当等待；再治疗开始前应同时进行NS3和NS5A耐药检测，未检测到NS5A RAV者，可选择ledipasvir/sofosbuvir 联合利巴韦林治疗24周；仅检出NS5A RAV，推荐选用simeprevir/sofosbuvir联合利巴韦林24周方案；对同时存在NS3和NS5A RAV者，目前尚缺乏临床证据。耐受干扰素患者，Peg-IFNα联合利巴韦林的标准治疗方案（SOC）或联合SOC联合DAA可能是 DAA 出现耐药后的挽救策略，值得进一步探讨。

 

　　综述所述，DAA为慢性丙型肝炎的治疗提供了新的选择，国际上关于这些药物应用的大量临床数据显示DAA效果良好。但同时我们也应注意，随着DAA的广泛应用，其耐药问题逐渐引起关注。各大指南已推荐在使用 NS3 蛋白酶抑制剂及NS5A 抑制剂时进行耐药检测。因此，应客观、科学地选择DAA治疗方案及评价疗效，治疗前进行基线耐药相关突变的检测。目前，DAA应用中尚待解决的问题：DAA治疗慢性丙型肝炎获得SVR后长期有效性和安全性；DAA治疗丙型肝炎肝硬化及肝功能失代偿患者，获得SVR后改善疾病并发症及预后的研究；DAA治疗预防肝硬化、HCC的长期效果；DAA在特殊人群：妊娠、儿童、合并HIV感染、肾功能障碍及肾衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性问题。

 

　　原文链接：Eric J. Lawitz, Peter Ruane, Catherine Stedman, et al. Long-Term Follow-Up of Patients with Chronic HCV Infection Following Treatment with Direct Acting Antiviral Regimens: Maintenance of SVR, Persistence of Resistance Mutations and Clinical Outcomes. Abstract number: FRI-166

 

　　专家简介

　　南月敏，主任医师，二级教授，博士生导师，享受“国务院政府特殊津贴”专家、“河北省省管优秀专家”、“河北省高层次人才帮带专家”，兼任中华医学会肝病学分会副主任委员、中国中西医结合医师协会肝病专家委员会副主任委员、中国民族医药学会肝病学分会/传染病学分会常务理事、中国医疗保健国际交流促进会肝胆专业委员会委员、中华医学生物免疫学会理事会理事、中国肝炎防治基金会第四届理事会专家委员会委员等，从事肝脏疾病、感染病学的临床及教学工作三十余年。获省部级及市厅级课题25项，河北省科技进步奖7项，市厅级科技进步奖9项，发表SCI、中华系列及核心期刊论文一百五十余篇，主编及参编著作10部。