吕勇 韩国宏  第四军医大学西京消化病医院

 

　　编者按：食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压致命性的并发症。随着适应征的不断拓展和研究的深入，经颈内静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）在治疗门静脉高压中的重要作用已经得到了广泛共识，并且各大指南中均已明确提出对于急性曲张静脉出血的高危患者应尽早行TIPS治疗。美国耶鲁大学Basile Njei教授通过对2000~2010年十年期间全美国的临床数据进行回顾性研究，评估了早期TIPS治疗对于急性曲张静脉出血患者预后的影响（大会摘要号：PS013）。本刊第一时间连线我国著名肝病介入治疗专家、第四军医大学西京消化病医院韩国宏教授，请他对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压致命性的并发症。50%患者在诊断肝硬化时存在食管胃静脉曲张（主要为肝功能为Child B/C级患者）。12%的食管胃静脉曲张患者1年内发生首次出血, 每次出血后6周的病死率达15%~20%。6周内的再出血率为30%~40%，1年的再出血率为60%~70%。

 

　　随着适应征的不断拓展和研究的深入，经颈内静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）在治疗门静脉高压中的重要作用已经得到了广泛认识。特别是覆膜支架的应用后支架通畅性的提高以及2010年《新英格兰医学杂志》“早期TIPS”随机对照试验发表，更是彻底改变了急性曲张静脉出血治疗领域的临床实践指南。2007年美国肝脏病学会公布的《门静脉高压症防治的临床实践指南》中推荐，肝硬化急性静脉曲张出血的标准治疗是血管活性药物（特里加压素或生长抑素及其类似物）联合诊断时的内镜治疗（最好是内镜套扎），以及尽早预防性使用抗生素。TIPS仅作为药物及内镜控制急性静脉曲张出血失败后的“救命”治疗。而在2015年Baveno VI门静脉高压共识及2015年《英国肝硬化静脉曲张出血防治指南》中已明确提出对于急性曲张静脉出血的高危患者（ChildＢ级伴有活动性出血或者Child C级<14分）应尽早行TIPS（出血后72小时内，最好是24小时内）。

 

　　以上指南的推荐是根据随机对照的研究结果提出来的，其在真实世界中是否能达到同样的效果呢？来自于美国耶鲁大学Njei等的研究团队将“早期TIPS”对照试验的研究结果在真实世界中进行了验证。他们利用全美住院患者样本（NIS）数据库对2000~2010年急性静脉曲张出血的患者进行筛选，研究只纳入肝硬化失代偿期的患者，主要的观察指标是住院期间的死亡率，次要观察终点是再出血率、肝性脑病发生率、脓毒血症发生率及住院时间。研究共纳入142 539例在出院后诊断为急性静脉曲张出血的患者，平均年龄为55岁 （四分位数间距 40-60岁），其中男性占68.2%。研究发现从2000~2010年，住院期间死亡率（通过Poisson回归模型对年龄进行校正后得出）从656/10万降低到了412/10万（P<0.01）。并且在这段时间内，TIPS术的应用率也显著提高了，早期TIPS从0.22%提高到了0.70%（P<0.01），救命性TIPS （rescue TIPS） 从1.1%调高到了6.1% （P<0.01），Poisson回归分析显示从2000年到2010年，TIPS的使用率与急性静脉曲张出血患者的病死率呈负相关（RR=0.88，95%CI：0.83~0.92）。与未使用TIPS的患者相比，早期使用TIPS的患者住院期间死亡率较低 （5.6% vs. 1.5%，P<0.01）。与救命性TIPS相比，早期TIPS也明显降低了住院期间的死亡率（8.1% vs. 1.5%，P<0.01）。多因素分析也显示早期TIPS显著降低短期内的再出血率而没有增加肝性脑病、脓毒血症的发生率。

 

　　值得一提的是，与救命性TIPS相比，早期TIPS也明显降低了住院期间的死亡率，这一结果强调了正确实施TIPS时机的重要性。实际上，早期TIPS的概念也是相对“救命性”TIPS提出来的。既往研究发现，对于药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血，TIPS的止血率较高（95%~100%），但是其早期死亡率仍然居高不下（27%~55%）。这是因为药物和内镜治疗失败的患者肝功较差，对出血的耐受性较差。而每一次出血对其都是一次“打击”，其发生肝性脑病、低血容量休克、脓毒血症、肾功能失常将显著增加。这些接受救命性TIPS治疗的患者，最终不是死于再出血，而是死于多次出血“打击”后的多器官功能衰竭。治疗“治疗失败”最好的办法是预防“治疗失败”的发生。如果早期实施TIPS，控制出血，那么患者死于出血引起的多器官功能的风险将显著降低，“早期TIPS”的概念也应运而生。

 

　　另外，这项研究纳入研究对象是肝硬化失代偿的患者，而不是内镜和药物治疗后再出血和早期死亡“高危”的患者。由于这项研究是回顾性研究的局限性，早期TIPS能否推广到所有肝硬化失代偿期的患者仍然需要前瞻性研究的进一步证明。事实上，如何对急性静脉曲张出血的患者进行准确的危险分层，选择早期TIPS最佳获益的对象仍然是目前面临的挑战。Monescillo等通过测量肝静脉压力梯度（HVPG）将急性静脉曲张出血患者区分为高危（HVPG≥20 mmHg）和低危（HVPG<20 mmHg）两组。其优点是HVPG是比较可靠而且稳定的指标，缺点是很多中心不能进行HPVG的测量，特别是对于急性静脉曲张的患者早期测量HVPG就更加困难。Garcia-Pagan等利用Child评分和急性静脉曲张出血进行危险分层，其优点在于这些资料在临床中容易获得，缺点在于Child评分的成分（如肝性脑病）及急性曲张静脉出血的评判具有很大的主观性，不同中心实施起来容易产生较大偏倚。也有研究表明这一标准不能很好地区分高危患者。最近研究表明改良后的终末期肝病评分（MELD）评分在急性静脉曲张出血患者中具有较好的预测度和区分度。同时MELD评分是基于客观测量指标建立的，也能有效克服主观因素引起的偏倚。但是，目前尚没有改良的MELD评分在早期TIPS中应用的相关报道。

 

　　因此，早期TIPS并不是肝硬化急性静脉曲张出血治疗的最终答案，仍有许多亟待解决的问题需要临床医生去回答，呼唤更多高质量临床研究的出现。

 

　　原文链接：Basile Njei. Early Use of Tips and Outcomes in Patients with Cirrhosis and Acute Esophageal Variceal Bleeding: Analysis of the U.S. Nationwide Inpatient Sample Database, 2000-2010. Abstract number: PS013

 

　　专家简介：

　　韩国宏，教授、主任医师，医学博士，博士生导师，第四军医大学西京医院消化介入科主任，担任中华医学会放射学分会介入专业委员会副主任委员、中国研究型医院学会介入专业委员会副主任委员、中华医学会消化病学分会消化微创与介入协作组副组长、国际肝胆胰脾协会中国分会微创介入专业委员会副主任委员、中国医师协会介入医师分会委员会常委，主要从事肝、胆、胰肿瘤的介入和分子靶向治疗，TIPS治疗肝硬化门脉高压静脉曲张出血、顽固性腹水、门静脉血栓和/或海绵样变性，布加氏综合征的病因、影像诊断与介入治疗等，为十余项国际多中心分子靶向治疗肝癌临床试验的中国区主要研究者，参与制定卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011、2016版）。以第一负责人承担国科金重大国际合作项目，国家“十一·五”支撑课题、“863”课题、国家自然科学基金项目等课题十余项，近五年以第一或通讯作者在Nat Rev Gastroenterol Hepatol、J Hepatol、Clin Cancer Res、Ann Oncol等专业权威杂志发表SCI同行评议论文一百余篇。