段钟平 刘梅 首都医科大学附属北京佑安医院

 

　　编者按：Caspases在细胞凋亡和炎症过程中发挥重要作用，促进了慢性肝病的进展。恩利卡生（emricasan，IDN-6556）是一个广泛的caspase抑制剂，可减少慢性肝病患者的细胞凋亡和炎症因子的产生。美国圣地亚哥斯克里普斯诊所Catherine等在第51届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上，汇报了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，表明恩利卡生口服3个月可改善基线MELD评分≥15的肝硬化患者的临床指标。该研究成果被列为近一年来肝病领域涌现的重大临床研究（late breaker abstracts）之一（大会摘要号：LBO5）。本刊第一时间连线我国著名重症肝病专家、首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授，请他对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　美国圣地亚哥斯克里普斯诊所研究人员完成的这项研究，考察了在MELD评分11~18分的肝硬化患者中恩利卡生的抗肝硬化、抗肝损伤的疗效。经过3个月的双盲试验结果显示，随机入组的84例患者中有74例患者完成试验，恩利卡生可明显减少患者血清中细胞凋亡标志物和炎症因子，包括cCK18 (-13%)、caspase 3/7 (-49%)和ALT (-3 U/L)。虽然在总体分析并没有发现治疗组的MELD评分和Child-Pugh评分低于安慰剂组，但是在亚组分析中发现，基线MELD评分≥15的患者其MELD评分 (-1.6 vs. +0.6)、胆红素 (-0.55 vs. -0.06)、INR (-0.14 vs. +0.06)和 Child-Pugh 评分(-0.6 vs. +0.6)均有显著改善（P<0.05）。在基线MELD评分≥15的人群中，与安慰剂组相比较，67%的服用恩利卡生的患者其MELD评分在3个月时下降2分，44%患者Child-Pugh评分有下降。恩利卡生耐受性良好，与安慰剂相比较，并没有更多的不良事件发生。所以研究者得出结论，3个月的安慰剂对照研究显示，恩利卡生可显著改善细胞凋亡标志物、炎症因子、ALT、 MELD 和 Child-Pugh评分，特别是在基线MELD评分≥15的患者中。这一资料支持恩利卡生在肝硬化和肝损伤中作用的进一步研究。

 

　　在很多肝病中，细胞凋亡和caspase的活性都会提升，主要与疾病的严重程度和进展有关，在肝硬化患者中也存在同样情况。肝脏长期炎症是肝硬化形成的重要过程和肝病进展的重要因素，临床上根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为活动性肝硬化和静止性肝硬化，活动性肝硬化患者其慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高、黄疸、白蛋白水平下降、肝脏质地变硬、脾进行性增大，并伴门静脉高压症。肝脏在肝炎病毒、酒精及其中间代谢产物乙醛、血吸虫卵、缺氧或免疫损伤等作用下，引起反复的急性、慢性、炎症坏死，激活单核-巨噬细胞系统产生各种细胞因子如血小板源生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子、IL-1等，这些因素可促进肝硬化进一步进展，导致患者病情加重。有研究发现，肝硬化患者合并全身炎症反应综合征（SIRS）可进一步加重肝损害，慢性肝衰竭累积发生率和累积死亡率均显著升高。所以在肝硬化的治疗上，除了去除导致肝硬化的致病因素外，如果可以阻断炎症、细胞凋亡和相关的自身免疫反应，将对肝硬化病情的缓解起到一定程度的作用。

 

　　目前，这方面药物的研发也一直是热点问题。caspases家族抑制剂种类繁多，针对肝损伤的恩利卡生已经进入临床试验阶段，目前有5个正在进行的II期临床试验在进行，其中3个试验是在代偿性和失代偿性肝硬化患者中进行的；动物实验方面的研究有Caspase1抑制剂对实验性重症急性胰腺炎肝损伤的保护作用，Z2Asp2cmk对小鼠缺血再灌注损伤肝脏细胞保护作用，caspase-3抑制剂对肾缺血再灌注损伤的保护作用等。这些caspases抑制剂对于一些由于炎症、肿瘤、自身免疫、病毒等与凋亡相关的疾病提供了有潜在价值的治疗新思路。但是，由于一些人工合成的caspases抑制剂有一定毒性，这些药物真正应用于临床仍有一个较长的过程。恩利卡生用于治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的Ⅱ期临床试验已有成功结果，可显著缓解肝脏炎症，并抑制多种凋亡相关标志物。这意味着恩利卡生可能在多种、不同损伤程度的肝病中发挥保护肝脏的作用，是未来一个非常有潜力的、作用靶点明确的保肝药物。

 

　　原文链接: Catherine Frenette, Giuseppe Morelli, Mitchell Shiffman, et al. Emricasan (Idn-6556) Orally for Three Months in Patients with Cirrhosis and Meld Scores 11-18 Improves Clinical Parameters of Cirrhosis in Patients with Baseline Meld Score≥15. Abstract number: LBO5

专家简介


　　段钟平，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，现任首都医科大学附属北京佑安医院副院长，首都医科大学传染病学系副主任，首都医科大学肝病转化医学研究所所长。担任中华医学会肝病学分会主任委员，吴阶平医学基金会肝病医学部主任，全国疑难及重症肝病攻关协作组组长，《实用肝脏病杂志》与《胃肠病学和肝病学杂志》共同主编，第一至八届全国疑难及重症肝病大会主席，享受国务院政府特殊津贴。承担中国科技部、北京市科委等科研项目12项，近年以负责人或主要完成人获得国家科技进步二等奖、中华医学科技二等奖、吴阶平医药创新奖、北京市科技进步一等奖、河北省科技进步一等奖各1项，发表学术论文386篇，其中SCI论文61篇，主编《疑难及重症肝病查房实录》、《人工肝脏治疗学》、英文版《传染病学》等著作6部，副主编专著7部。