王恩鑫 韩国宏 第四军医大学西京消化病医院
编者按：2016年第51届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会召开前夕，EASL官网（http://ilc-congress.eu/）公布了近一年来肝病领域涌现的重大临床研究（late breaker abstracts）的最终结果。其中，一项关于索拉非尼联合肝动脉介入治疗肝癌的临床研究引人瞩目（大会摘要号：LBO4）。本刊第一时间连线我国著名肝癌介入治疗专家、第四军医大学西京消化病医院韩国宏教授，请他对此项研究的结果和意义进行特约点评。
根据美国肝病研究协会（AASLD）和EASL推荐的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，分子靶向药物索拉非尼是晚期肝癌的标准治疗药物，其临床效果在SHARP研究和Asia-Pacific研究当中得到了广泛的证实。然而据研究报道，有76%的肝癌患者即便在死亡时，其病灶仍局限在肝脏内部，因此将肝癌视为一种系统性疾病可能是不合理的。从这个角度上来看，通过局部干预控制肝内病灶在肝癌的治疗中意义重大。经肝动脉局部介入是治疗不可切除肝癌的重要手段，其中肝动脉化疗栓塞（TACE）是目前世界应用范围最广的一种局部治疗方式，同时也是BCLC推荐的中期肝癌的标准治疗。而对于晚期肝癌，肝动脉灌注化疗（HAIC）也广泛地应用于日本、韩国等国家，日本肝脏协会（JSH）的肝癌治疗指南将HAIC认为是晚期肝癌患者的一种重要的治疗方式。据此，对于不可切除的肝癌，将肝动脉局部介入治疗与索拉非尼联合可能会是一种锦上添花的治疗方式。
本届EASL大会上，日本近畿大学医学院Masatoshi等公布了一项关于索拉非尼联合肝动脉介入治疗肝癌的多中心、开放标签、随机对照、Ⅲ期临床试验。该研究主要纳入TACE治疗失败后进展和（或）伴有门静脉侵犯、肝外转移的不可切除的肝癌患者，旨在研究索拉非尼联合HAIC是否比单纯使用索拉非尼更能延长晚期肝癌患者的总生存（OS）。研究者将受试者1:1随机分配，对照组患者只接受单纯口服索拉非尼治疗，而试验组患者在此基础上又联合了HAIC，主要观察终点是OS，次要观察终点是无进展生存（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及安全性。
最终，研究共纳入210例肝癌患者，44.7%的患者有HCV感染，87.4%为ECOG体能状态1分、69.5%有血管侵犯、26.3%有肝外转移，88.4%的患者肝功能为Child-Pugh A级。结果表明，尽管在主要观察终点方面试验组与对照组相比差异没有统计学意义，但是在次要观察终点上，索拉非尼联合HAIC组提高了患者的TTP和ORR，并且显著改善了伴有门静脉主干侵犯（MPVI）患者的OS。两组患者中，有应答（CR或PR）者的OS均明显优于无应答（SD或PD）患者（P<0.001），两组患者中出现3~4级的不良反应包括贫血（14.7% vs. 15.9%）、中性粒细胞减少（1.0% vs. 17.0%）、血小板减少（11.8% vs. 33.0%）。
该研究将BCLC推荐的索拉非尼与JSH支持的HAIC相结合，是对晚期肝癌接受分子靶向药物治疗联合肝动脉局部介入治疗的新方法的探究。然而，其研究结果显示索拉非尼联合HAIC与单纯索拉非尼治疗相比并没有提高晚期肝癌患者的OS。尽管这个研究结果有些出人意料，但似乎又在情理之中。因为比较TACE联合索拉非尼与单纯TACE治疗中期肝癌的SPACE研究，也得出了同样的结果。
综合这两项研究，难道将肝动脉介入治疗与索拉非尼联合真的是徒劳吗？我们最近一项多中心的回顾性临床研究发现，TACE联合索拉非尼与单纯TACE治疗中期肝癌总体上没有显著差异，但是将联合治疗组中出现索拉非尼相关的皮肤性不良反应的患者与单纯TACE相比，生存时间明显延长。这项研究提示我们，索拉非尼作为一种口服的分子靶向药物，患者对其敏感性的差异是普遍存在的；因此如果将所有服用索拉非尼的患者看作一个整体，必然会稀释一部分索拉非尼的疗效。然而截止目前，仍然没有找到可以预测索拉非尼有效性的基因的或血液学的标记。但根据我们这项研究和既往的报道，皮肤性不良反应可能是索拉非尼有效的临床标记。因此，在评价联合治疗的有效性时，必须考虑患者对索拉非尼的敏感性的差异，根据不良反应的出现进行分层分析可以得出更加可靠的结论。
有趣的是，日本学者的这项研究在亚组分析中表明，对于伴有MPVI的肝癌患者，索拉非尼联合HAIC在改善生存方面明显优于单纯索拉非治疗。而对于其他的晚期肝癌患者需要联合哪一种局部治疗方式更有效，这又是面临的一个新的问题。回顾性研究表明，索拉非尼联合TACE是对药物有应答患者一个有效的选择，但仍需要前瞻性的研究进行证实。
总之，尽管经肝动脉介入联合索拉非尼治疗肝癌理论上是一种更加有效的治疗方式，但是目前这方面的研究结果却不尽如人意；在肝动脉局部介入联合索拉非尼治疗肝癌的方向上，仍然有很长的路要走。
原文链接：Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Osamu Yokosuka, et al. Prospective Randomized Controlled Phase III Trial Comparing the Efficacy of Sorafenib Versus Sorafenib in Combination with Low-dose Cisplatin/Fluorouracil Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Abstract number: LBO4
专家简介
韩国宏，教授、主任医师，医学博士，博士生导师，第四军医大学西京医院消化介入科主任，担任中华医学会放射学分会介入专业委员会副主任委员、中国研究型医院学会介入专业委员会副主任委员、中华医学会消化病学分会消化微创与介入协作组副组长、国际肝胆胰脾协会中国分会微创介入专业委员会副主任委员、中国医师协会介入医师分会委员会常委，主要从事肝、胆、胰肿瘤的介入和分子靶向治疗，TIPS治疗肝硬化门脉高压静脉曲张出血、顽固性腹水、门静脉血栓和/或海绵样变性，布加氏综合征的病因、影像诊断与介入治疗等，为十余项国际多中心分子靶向治疗肝癌临床试验的中国区主要研究者，参与制定卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011、2016版）。以第一负责人承担国科金重大国际合作项目，国家“十一·五”支撑课题、“863”课题、国家自然科学基金项目等课题十余项，近五年以第一作者或通讯作者在Nat Rev Gastroenterol Hepatol、J Hepatol、Clin Cancer Res、Ann Oncol等专业权威杂志发表SCI同行评议论文一百余篇。