编者按：近年来，分子靶向、免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物涌现，肿瘤患者生存不断改善，但与此同时药物相关不良反应，特别是药物性肝损伤（DILI）问题逐渐凸显。第33届亚太肝脏研究学会年会（APASL 2024）上，一项基于中国真实世界数据分析异甘草酸镁（MgIG）治疗新型抗肿瘤药物相关肝损伤有效性的研究（GM-DILI-002）引起了广泛热议，其良好疗效和安全性填补了相应领域的循证空白。
《国际肝病》特此策划APASL现场圆桌会，邀请研究PI、上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授介绍研究，同时与河北医科大学第三医院王荣琦教授、四川大学华西医院陈恩强教授和天津市第三中心医院叶青教授围绕新型抗肿瘤药物相关肝损伤如何治疗的3大热点问题，结合各自临床实际经验，解读此次公布的研究结果（No.100906和No.100910）[1,2]，并探讨未来进一步探索方向。
GM-DILI-002闪耀DILI专场
茅益民教授
这项真实世界非干预、多中心、回顾性研究主要基于三大背景开展。首先，肿瘤新药研发领域进展迅速，新型抗肿瘤药物存在的治疗相关肝脏损伤问题随着药物上市后的广泛应用以及多药联合方案的推广而越发凸显。其次，对于发生靶向和免疫治疗相关肝损伤的患者，目前国际上除激素治疗（GC）或停用抗肿瘤药外，缺乏其他共识方案。再者，中国DILI临床治疗经验丰富，特别是MgIG作为国内DILI适应症的药物，我国指南推荐其用于急性肝细胞损伤型或混合型DILI[3]，是否同样适用于新型抗肿瘤药物DILI有待阐明。
研究基于电子诊疗系统，筛选新型抗肿瘤药治疗中出现达到国际DILI相关肝脏生化标准的人群，随后进行数据分析，主要想探究三大问题：①相比支持治疗（SC），MgIG用于新型抗肿瘤药物所致肝损伤治疗，可带来哪些获益？②相比GC，MgIG用于新型抗肿瘤药物所致肝损伤治疗，其疗效如何？③MgIG联合GC较GC联合SC治疗，是否会有更好的疗效？
本届APASL年会上公布了阶段性分析结果：MgIG vs. SC：MgIG单用疗效优于SC，MgIG+SC vs. SC：以MgIG为基础的联合保肝方案疗效优于其他SC联合方案[1]；MgIG vs. GC：MgIG单用较GC单用疗效相似，MgIG+GC+SCvs. GC+SC：MgIG联合GC显著优于其他GC联合保肝方案[2]。
图1. GM-DILI-002研究关键结果
现场圆桌会，聚焦MgIG三大热议问题
讨论一：相比支持治疗，异甘草酸镁用于新型抗肿瘤药物所致肝损伤治疗的获益如何？
王荣琦教授
百花齐放的靶向、免疫等药物确实给我国肿瘤患者带来了福音。但随着近几年新型药物应用的增多，临床治疗中的靶向或免疫相关肝损伤患者越来越多。这类患者应该怎么处理？实际上我们也是摸着石头过河。若去除病因则需要停用导致肝损伤的抗肿瘤药物，而GC也常常因患者存在的合并症而存在限制使用的情况。
保肝药物是DILI治疗的基石。MgIG化学结构与糖皮质激素类似，可同时发挥类激素和抗炎两种作用，是激素不适用人群的首选。与该研究分析结果一致[1]，我们在临床上也观察到：应用MgIG后，患者的转氨酶水平，无论是谷丙转氨酶（ALT）还是谷草转氨酶（AST），下降幅度均较好，优于单纯SC。此外，配合着其他SC，对于肿瘤患者营养不良等问题，综合治疗效果会更好。
讨论二：相比激素治疗，异甘草酸镁用于新型抗肿瘤药物所致肝损伤治疗的疗效如何？
陈恩强教授
与10年前相比，DILI的疾病谱发生了很大的变化。随着新型抗肿瘤药物应用的增多，发生肝损伤、肺部感染等不良反应的患者增多。而临床常用的GC并不是“万金油”，其不良反应会使抗肿瘤治疗陷入进退两难的困境。在缺乏GC绝对指征的情况下如何治疗，成为困扰临床大多数医生的难题。
从GM-DILI-002研究结果看，靶免治疗或其他生物制剂方案背景下出现的DILI，GC对比单纯MgIG效果并没有显著差异，二者疗效相似[2]。这对于对GC使用经验不是很丰富，担心潜在不良反应无法把控的医生而言，无疑是一个好消息，显然MgIG应用起来更为安全。
值得一提的是，MgIG降低胆红素（TBIL）的效果与GC相当，两组出院时TBIL复常率无显著差异[2]。所以，这也增强了临床医生的使用信心，对肝脏损害不是特别严重的患者，单纯MgIG也可以很好地降低TBIL。这与其背后丰富的作用机制有关，除类激素作用外，我觉得最重要的还是具有非常好的抗炎作用。
讨论三：异甘草酸镁联合激素治疗相比单纯激素联合支持治疗，疗效是否更好？
叶青教授
在靶向和免疫治疗的新时代，这项研究确实很好地回答了临床如何选择新型抗肿瘤药物相关肝损伤治疗药物的问题。该回顾性研究发现[2]，异甘草酸镁与激素联合治疗组较GC+SC组效果更好，肝功能指标（ALT、AST和TBIL）下降更快且降幅更大，换言之MgIG联合GC较GC联合SC治疗效果更好。
从DILI分型上看，激素的临床应用范围较窄，主要用于胆汁淤积型患者，未被指南推荐用于肝细胞型或混合型患者，而MgIG有肝细胞型或混合型适应证。从机制上看，MgIG可能是多靶点作用，具有抗炎作用，可稳定肝细胞，肝脏总体恢复会更好。因此，MgIG具有更广的适用范围，可为激素应用受限患者带来较大获益。期待后续开展前瞻性研究，甚至是机制探索研究，老药新用，未来或许会发现新的亮点、更新的应用范围。
总结与展望
茅益民教授
MgIG填补了临床新型抗肿瘤药物相关肝损伤的治疗证据空白，其单用疗效与GC相当，且联合激素治疗获益更多。考虑到靶向、免疫和ADC药物等新型抗肿瘤药物均可引起肝损伤，且回顾性研究存在一定局限性，所以希望后续我们可以进一步开展前瞻性、RCT研究来证实目前获得的初步结论，建立更多的证据来指导临床应用。此外，也非常期待MgIG用于胆汁淤积型患者的疗效探索，以及更深入的机制研究。如此可为临床医生提供更好的证据，指导临床实践DILI药物治疗的选择，最终使患者获得更好生存，助力降低我国肿瘤疾病负担！
参考文献：
[1] Yang Zhi, Yimin Mao, Xiaoyun Li, Yinuo Dong. Efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate in liver injury after receiving novel antineoplastic agents. APASL 2024. O-0054.
[2] Yinuo Dong, Yimin Mao, Yang Zhi, Xiaoyun Li. Efficacy of MgIG compared to steroids in liver injury after novel antineoplastic therapy. APASL 2024. O-0055.
[3] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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