编者按

 

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，其发病机制尚未完全阐明。传统认为PBC主要见于西方人群，但近几十年来亚太地区的报道病例和发表文献越来越多，疾病负担日益加重。为此，亚太肝病学会于去年发布了PBC临床诊疗指南，以期更好地指导临床实践。近日，在第32届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授以“原发性胆汁性胆管炎最新进展”为题进行了精彩的学术报告，《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。

 

PBC是一种以肝脏为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病，主要病理改变为肝内小胆管非化脓性炎症，最终导致肝纤维化及肝硬化。近年来，随着对疾病认识不断加深，加之自身抗体检测技术的发展和普及，PBC总体发病率呈逐年上升的趋势。据估计每年全球至少有将近10万人新诊断为PBC^[1]，目前我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据，据估算中国PBC的患病率约为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，仅次于日本^[2-3]。

 

图1. PBC全球患病率

（引自讲者幻灯）

 

诊断

 

PBC是一种全球性疾病，主要发病人群为中老年女性。PBC患者临床症状有高度异质性，主要表现为瘙痒、乏力、黄疸等，严重者可出现肝功能失代偿。早期PBC患者多数无明显临床症状，临床表现隐匿，部分患者发现时已出现肝硬化。

 

目前，PBC的病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。其临床特点包括血清中高滴度抗线粒体抗体（AMA）、胆酶升高及特征性的肝脏病理变化；免疫学特征包括血清碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高，免疫球蛋白M（IgM）升高，以及非化脓性破坏性小叶间胆管炎的组织学特征[4]，特别是AMA阳性或AMA-M2阳性，后者对于诊断临床人群中PBC诊断价值非常高，其敏感性和特异性都超过90%。

 

图2. PBC的疾病特征

（引自讲者幻灯）

 

总的来说，PBC的诊断需依据生化、免疫学、影像学及组织学检查综合评估。2022版APASL《PBC临床诊疗指南》推荐，当满足以下三条标准中的两条或两条以上时，即可确诊为PBC：（1）反映胆汁淤积的生化指标（主要为ALP和GGT）升高，并且影像学检查排除了肝内外胆道梗阻；（2）AMA阳性，或其他PBC特异性抗核抗体（ANA）抗体（如抗sp100抗体或抗gp210抗体）阳性 ；（3）肝组织活检提示主要累及小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。

 

需要注意的是，血清AMA是诊断PBC的特异性标志物，但仅凭AMA指标并不能诊断PBC。AMA阳性但肝脏生化指标正常的患者应加强随访，每年复查重新评估血清学指标；必要时可选择肝活检确诊疾病。

 

图3. PBC的临床诊断路径

（引自讲者幻灯）

 

治疗

 

长期使用熊去氧胆酸（UDCA）13-15 mg/kg/天治疗是PBC的标准疗法。其作用机制包括利胆、细胞保护、抗炎、免疫调节等，具有改善患者生化指标、缓解病理改变和延缓病程进展的作用。约60%以上患者用药后会有较好的生化应答。研究显示，无论性别、年龄、疾病阶段和患者治疗后应答如何，UDCA的使用都能延长PBC患者的无肝移植生存[5]。

 

图4. UDCA的临床治疗效果

（引自讲者幻灯）

 

应用UDCA治疗6-12个月时，应用一些常用标准，如巴黎Ⅱ标准（适合早期PBC）和巴黎Ⅰ标准（适合晚期PBC），对生化应答进行评估。如果符合应答标准，则患者的肝脏病理学和长期存活等预后都会有明显改善。相反，如果治疗6-12个月或更长时间，生化应答不佳或者无应答的患者，则需要考虑加用奥贝胆酸（OCA）、贝特类药物或布地奈德等其他二线药物治疗。

 

图5. PBC的临床治疗

（引自讲者幻灯）

 

新进展

 

目前，PBC的一线治疗药物是UDCA，但高达40%的PBC患者对UDCA治疗应答不佳。因此，当前急需寻找新的药物靶点，开发新型治疗药物。胆汁淤积在PBC发生发展过程中起着重要作用，如何有效地减少胆汁淤积、降低胆汁酸毒性是新药研发的重要方向。

 

胆汁酸在体内的肠肝循环过程中存在多个关键调节靶点，如法尼酯衍生物 X 受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和回肠胆汁酸转运体（IBAT）等，这些靶点可通过不同途径达到治疗或改善PBC的作用，是目前最有潜力的药物靶点。

 

FXR激动剂

 

OCA是一种半合成的疏水胆汁酸类似物，对FXR具有高度选择性，可抑制胆汁酸合成的限速酶的基因表达，从而调节胆汁酸代谢，减轻炎症和肝纤维化。激活的FXR可以抑制CYP7A1的转录，从而调节胆汁酸的合成、吸收、转运和分泌。此外，FXR的激活也促进了成纤维细胞生长因子19（FGF19）生成，后者作用于肝细胞，抑制CYP7A1的表达，从而进一步抑制胆汁酸的产生。

 

图6. 奥贝胆酸（OCA）的作用机制

（引自讲者幻灯）

 

一项III期临床结果表明^[6]，添加OCA可显著降低对UDCA应答不佳或不耐受的患者的血清ALP和TBIL水平；长达3年的随访结果也显示出OCA长期疗效较好（图7）。除OCA外，其他新型FXR激动剂，如Tropifexor（LJN452），也在动物试验和短期临床试验中被发现其对于减少胆汁淤积、改善肝脏生化学指标、抑制组织炎性细胞浸润和纤维化等方面的良好效果。

 

图7. PBC患者添加OCA随访3年结果（n=17）

（引自讲者幻灯）

 

PPAR激动剂

 

PPAR是核激素受体超家族的配体激活受体，包括三种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR参与多种肝脏疾病的发生发展过程，贝特类药物和其他PPAR激动剂可通过激活PPAR途径来调节胆汁酸的合成（图8）[7]。

 

图8 PPAR激动剂的作用机制

（引自讲者幻灯）

 

随机对照研究和观察性研究的meta分析证实，添加PPAR激动剂在降低ALP、GGT、IgM和甘油三酯方面优于UDCA单药治疗^[8-9]，且无肾毒性^[10]。也有随机对照临床试验显示^[11-12]，与安慰剂组相比，苯扎贝特联合UDCA可以显著降低患者血清ALP水平（图9），同时改善PBC患者的无肝移植生存（图10）。此外，治疗PBC的新型PPAR激动剂包括elafibranor（PPAR-ad）、saroglitazar（PPARa/g）和seladelpar（PPARd），在II期临床试验中显示出良好的治疗效果。

 

图9. 苯扎贝特联合UDCA对患者ALP水平的影响

（引自讲者幻灯）

 

图10. 苯扎贝特联合UDCA对患者ALP水平的影响

（引自讲者幻灯）

 

IBAT抑制剂

 

IBAT抑制剂是正在研究用于治疗PBC瘙痒的一类新型药物，其可降低胆汁酸的重吸收。Linerixibat是一种IBAT小分子抑制剂，以口服片剂形式给药。它通过阻断小肠中胆汁酸的吸收，减少循环中瘙痒性胆汁酸，从而达到缓解瘙痒的目的。

 

图11. IBAT抑制剂作用机制

（引自讲者幻灯）

 

一项Ⅱb期临床试验表明^[13]，与安慰剂相比，使用Linerixibat的受试者胆汁酸水平、主观瘙痒评分和ATX水平均明显降低。

 

图12. Linerixibat对患者瘙痒症状的影响

（引自讲者幻灯）

 

其他

 

PBC患者肝组织学检查显示肝组织有T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等多种免疫细胞浸润。在发病过程中，肝内小胆管是免疫细胞尤其是自身反应性T淋巴细胞攻击的主要对象。

 

双阴性T淋巴细胞（DNT细胞）又称双阴性T细胞，是正常人外周血中表达CD3分子，但不表达CD4和CD8分子的T细胞亚型。近年来，由于对AML肿瘤细胞具有较强的特异性杀伤作用，DNT细胞已成为具有较大抗肿瘤潜力的细胞疗法。最近有研究表明^[14-15]，DNT细胞在PBC的发病和治疗中有潜在作用。

 

图13. DNT细胞的作用机制

（引自讲者幻灯）

 

图14. DNT在PBC治疗中的作用

（引自讲者幻灯）

 

小结

 

目前，虽然新诊断的PBC病例不断增多，但用于临床治疗的有效药物却较少。随着动物实验和临床研究不断阐明胆汁酸代谢相关的病理生理、核受体、表面受体和转运蛋白等在PBC发生发展过程中的作用，新药研发可喜进展不断。相信随着大样本、随机对照前瞻性研究的不断开展，抗胆汁淤积治疗的多靶点方案将被逐渐揭开神秘面纱。更多的药物选择也将更好地助力患者临床症状得到及时、有效的控制，延缓疾病进展。

 

图15. PBC治疗潜在靶点汇总

（引自讲者幻灯）

 

参考文献：

 

1. Lleo A, Wang GQ, et al. Primary biliary cholangitis[J]. Lancet, 2020, 396(10266): 1915-1926.

 

2. Lv T, et al. J Gastroenterol Hepatol 2021.

 

3. Zeng N, et al. Hepatol Int 2019.

 

4. Lindor KD, et al. Hepatology. 2019;69:394-419.

 

5. Harms MH, et al. J Hepatol. 2019;71:357-65.

 

6. Nevens F, et al. N Engl J Med 2016;375:631-43.

 

7. Wetten A, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2022;31:1101-7.

 

8. Grigorian AY, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39:296-306.

 

9. Li C, et al. Ther Adv Chronic Dis. 2022.

 

10. Yamaguchi M, et al. Hepatol Res. 2022, 52:522-531.

 

11. Corpechot C, et al. N Engl J Med 2018;378:2171-81.

 

12. Tanaka A, et al. J Hepatol. 2021;75:565-571.

 

13. Levy C, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022.

 

14. LI SX, et al. Liver Int, 2019,39:1755-1767.

 

15. Zhang CP, et al. submitted MS.

 

 

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