编者按
肝纤维化是多种复杂因素（炎症刺激、病毒感染、自身免疫损伤等）导致的肝内结缔组织异常增生，在慢性且重复的病理刺激下可进一步发展成为肝硬化甚至肝癌。同时，肝纤维化又是一个动态的肝脏瘢痕修复过程，其特征是细胞外基质的净积累，是各种慢性肝病进展的共同转归。到目前为止，对于抗纤维化的治疗尚无有效的药物。在第32届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，本刊有幸采访到肝纤维化领域的重要奠基人、美国西奈山伊坎医学院Scott L. Friedman教授，分享了肝纤维化领域的重要研究进展、临床转化应用及所面临的挑战。
《国际肝病》：众所周知，肝纤维化是各种慢性肝病的向肝硬化发展的关键环节。目前肝纤维化的筛查、诊断、治疗现状如何？
Friedman教授：近些年来，一个非常令人兴奋的消息是，我们在理解纤维化的基础研究方面，以及将这些知识转化为肝纤维化的临床诊断及治疗应用方面都取得了很大的进展。目前，由于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性脂肪性肝病（ALD）在全球的流行率不断上升，关于肝纤维化的研究主要聚焦在这两种疾病，此外还包括慢性乙型肝炎（CHB）和丙型肝炎等引起的肝纤维化。
目前，已涌现出许多血清学标志物和新的成像技术，可作为非侵入性肝纤维化的筛查和分期，例如，血清学标志物方面包括ELF、FIB-4、PRO-C3和NAFLD纤维化评分，影像学检测包括MR弹性成像、校正T1加权成像或床边瞬态弹性成像。总之，上述非侵入性肝纤维化诊断技术最终将取代肝活检来对纤维化进行评分。
除此之外，在新药临床试验方面，有一些新药可能在未来6-12个月内被批准用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH），值得一提的是，根据III期临床试验的数据，甲状腺激素受体β激动剂和FXR激动剂是两种非常具有前景的药物。
综上所述，在肝纤维化的筛查、诊断方面，尤其是在治疗脂肪肝疾病相关的肝纤维化方面有许多新的进展。相信，这些仅仅只是一个美好的开始，未来的前景将更加广阔。
《国际肝病》：长久以来，我们仍缺乏有效的针对肝纤维化的治疗药物。您认为其中我们面临的挑战有哪些？
Friedman教授：关于有效的抗纤维化治疗药物我们仍面临许多挑战。首先，是要全面地了解肝纤维化的发病机制，目前我们认为这是由于肝星状细胞活化成肌成纤维细胞所致。其次，我们需要确定合适的治疗靶点，并在动物模型中进行测试，然后再在人类临床试验中进行试验。这方面的挑战尤为突出，因为动物模型在预测治疗反应方面往往比人体试验更为乐观。因此，我们需要更好地将动物模型的疗效转化为在人体试验的有效作用。第三，通常肝纤维化的进程较为缓慢，寻求显示纤维化益处的临床试验需要至少一年或更长时间，并且通常需要进行活检以确定对这些疗法的反应。因此，我们需要通过使用非侵入性标记物来补充或代替肝活检，以缩短临床试验的时间。最后，由于NAFLD、NASH患者患有多种其他疾病，包括糖尿病、高血压和冠状动脉疾病，患者通常同时服用多种药物，因此在抗纤维化治疗的研发中，对于临床试验设计的合规性具有挑战性，同时也需要注意药物之间相互作用的风险。
《国际肝病》：近年来，随着研究的逐渐深入，肝纤维化的形成机制也逐渐清晰起来。请您介绍一下关于肝纤维化的形成机制有哪些最新的认识？
Friedman教授：关于这个问题，我想主要介绍一下我们实验室目前的最新数据，这些数据大部分来自于我们团队Wang Shuang博士所做的研究。我们发现，随着纤维化的进展，肝星状细胞的行为会逐渐发生演化，包括逐渐形成“长足”过程和星状细胞之间（不是星状细胞和巨噬细胞之间）的相互作用，从而导致星状细胞之间的自分泌信号增加。
这种从富含巨噬细胞到缺乏巨噬细胞的微环境的转变，意味着肝纤维化的治疗可能会因疾病的进展而有所不同。早期纤维化的治疗可能包括针对炎症的靶点，而后期肝纤维化的治疗可能需要靶向驱动星状细胞激活自分泌信号的分子。这可以解释为什么肝硬化患者的抗纤维化治疗更困难。同样在肝硬化中，由于患者肝脏组织存在广泛的瘢痕交联，这使得胶原蛋白相对不溶。由于微循环的改变，肝脏组织结构的变化也使得有效药物的递送更具挑战性。
不过，尽管存在上述许多挑战，我还是相信我们在不久的将来会取得进展，从而改善晚期肝纤维化患者的预后。
《国际肝病》：最后，请您介绍一下针对肝纤维化形成机制的认识，哪些重要的分子生物学过程可作为肝纤维化治疗的潜在策略？
Friedman教授：目前，个人认为最有前途的肝纤维化治疗方法是逆转肝脏炎症和修复肝细胞损伤，我们可以通过减少细胞死亡、损伤和炎症来“间接”地抗肝纤维化，而不是“直接”抗纤维化。随着我们越来越多地了解肝纤维化的生物学基础，例如细胞表面受体和驱动纤维化发生的循环细胞因子等，我们逐渐认识到许多新的细胞表面分子，以及星状细胞通过自分泌而驱动肝纤维化重要进程时，我们可以预测到更多的治疗靶点，这些靶点可以直接攻击肝纤维化的基础，甚至可以在晚期肝病中消退瘢痕组织。
总而言之，正如我们在过去25年中看到取得了巨大进步一样，个人也非常乐观地认为，我们将会取得更大的胜利，并且在未来几年中实现有效的抗肝纤维化治疗。这将造福于全球无数的慢性肝病患者，无论是西方还是东方，尤其是中国。
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