编者按

 

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球最常见的慢性肝病形式，是包括脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和最终的肝细胞癌等一系列肝脏疾病的总称。目前已知MAFLD是一种受到遗传、行为习惯等多因素影响，多通路参与的复杂全身性代谢疾病，脂质异位沉积及胰岛素抵抗是公认的两大病因，但具体发病机制仍不明确。在第32届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，本刊有幸采访到意大利米兰大学Luca Valenti教授，请他介绍了MAFLD的分子遗传学特征及其临床应用。

 

 

MAFLD相关分子遗传学特征的研究进展

 

Luca Valenti教授：众所周知，MAFLD已成为一种威胁全球的肝病。该病具有很强的遗传因素，这意味着大部分患者是由遗传因素造成的。随着遗传学及表观遗传学的不断发展，我们可以通过DNA测序等相关技术寻找到表观基因组学和基因组学方面有意义的分子学特征，并且发现潜在的治疗策略。

 

在本届APASL年会上，我在报告中回顾了近年来MAFLD在表观基因组学和基因组学方面主要进展，特别是导致脂肪肝易感的遗传因素的发现。我们团队大约15年前开始进行这方面的研究，最终明确了可以导致MAFLD的主要遗传因素——Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）基因突变，该发现也促成了后来MAFLD遗传易感有关的研究。在个体遗传易感性方面，越来越多的研究支持PNPLA3基因的rs738409位点G/C单核苷酸多态性（SNP）多态性与MAFLD的发病相关。

 

MAFLD患者的临床特征与其临床结局密切相关

 

Luca Valenti教授：MAFLD肝脏相关结局（即肝硬化及其并发症、肝细胞癌）风险最密切相关的临床因素除了患者年龄（因为风险随着年龄的增长而增加）外，对于女性而言，绝经后的代谢改变，尤其是糖尿病的发生、发展，是其主要危险因素。其他风险因素还包括过量饮酒、肝纤维化等。肝纤维化的严重程度可以通过组织学或非侵入性生物标志物（如FIB-4指数），也可以通过瞬时弹性成像测量肝脏硬度进行诊断。

 

MAFLD相关分子遗传学特征在预防、预后预测及临床治疗方面的应用

 

Luca Valenti教授：近年来的研究发现，在具有代谢危险因素（如肥胖和糖尿病）的个体中，约有一半的严重肝病风险可以通过遗传学来解释，这意味着在调节脂质代谢和脂肪贮存于肝脏的基因中，存在导致肝病的遗传学倾向。这些因素是先天决定的，因此我们可以在儿童和青少年中进行预先评估，以预测其未来发生肝病及其相关并发症的风险。对于高风险人群，可以通过积极改变生活方式、增加体力活动和调整饮食结构来进行预防。对于已经患有某种程度的肝病的老年人，这些相关的基因组学特征也可以指导对肝病并发症（肝硬化、肝癌）进行更严格的监测。

 

关于MAFLD的表观基因组学和基因组学特征的临床应用，一方面我们可以利用这些遗传因素来预测疾病的风险；另一方面，也可以靶向某些特别重要的基因来进行治疗药物的研发，这也是未来我们面临的新的挑战。有研究表明，我们在一定程度上可以治愈易患肝病的突变。目前，已经有研究人员正在进行针对易患脂肪肝的PNPLA3基因突变人群的临床研究，预计2024年我们将初步明确这种治疗策略是否有效。

 

这里可能涉及两种不同的治疗方案：一种方法是将这个致病基因沉默或关闭；另一种方法是类似模拟“保护性突变”的效果，以防止其致病。例如，肝脏中有一个代谢类固醇的基因，它在一些人群中会产生变异，这种变异可以预防脂肪肝。所以，我们的研究试图通过使用沉默或关闭该基因的药物来模拟这种突变的影响。令人期待的是，目前的研究表明，这可能可以有效地减少MAFLD的发病。综上所述，这是一个非常有前景的研究领域，并可能为MAFLD的治疗开辟一条全新的途径。

 

 

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