编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是我国及亚洲其他国家慢性肝病的主要病因，也是肝相关发病率和死亡率的主要因素。同时，随着近年来人群生活方式转变，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率呈逐年上升趋势，亚洲人群NAFLD患病率已近30%，正成为导致肝硬化、肝癌的重要原因。临床上出现越来越多CHB合并NAFLD的患者，构成中国慢性肝病的主要群体，造成巨大的疾病负荷。
NAFLD患者常会伴发多种代谢紊乱，特别是糖尿病（diabetes mellitus，DM）。但是，在CHB合并NAFLD患者群体中，DM是否与肝脏炎症以及肝纤维化、肝硬化有关尚不明确。同时，寻求精准评估CHB合并NAFLD的患者肝脏炎症以及纤维化程度和肝硬化的无创诊断模型一直是困扰临床的难题，机器学习（machine learning，ML）是否可协助临床进行诊断分级，也尚未可知。在2023年2月15日-19日于中国台北举办的第32届亚太肝脏研究协会会议（APASL 2023）上，来自南京大学医学院附属鼓楼医院吴超/李婕教授团队的两项研究入选大会发言，分别就上述问题进行了精彩解答。
研究一、DM是CHB合并NAFLD患者显著肝脏炎症或纤维化的独立预测因子
（摘要号：FP12-65）
本研究纳入2004年4月至2020年10月期间在中国8家医疗中心接受肝脏病理学检查的CHB合并NAFLD患者。进行单因素和多因素logistic回归分析，探讨DM与显著肝脏炎症（G2-G4）和显著肝纤维化（S2-S4）的关系（图1-1）。
图1-1. 研究摘要图
结果，共纳入869例CHB合并NAFLD患者（平均年龄为40.6±10.4岁，79.9%为男性），其中71例（8.2%）患有DM。平均体重指数（BMI）为24.9±3.3 kg/m2，HBV DNA平均水平为5.3±2.0 log10 IU/mL。大约半数患者（380例，46.3%）HBeAg呈阳性，42例患者（5.9%）正在接受抗病毒治疗。206例患者（24.3%）存在中度和重度NAFLD（2-3级）。大多数患者（529例，60.9%）存在显著肝脏炎症（G2-G4），约半数患者（431例，49.6%）存在显著肝纤维化（S2-S4）。
分析表明，与非DM患者相比，DM患者更可能存在显著肝脏炎症（76.1% vs 59.7%，P=0.02）或显著肝纤维化（76.1% vs 47.3%，P<0.001，图1-2）。
图1-2. 糖尿病与非糖尿病患者显著肝脏炎症和显著肝纤维化的分布
经多因素logistic分析校正DM、肝脂肪变性、年龄、性别、BMI、HBV DNA水平和HBeAg状态后发现，DM与显著肝脏炎症（OR 3.38；95%CI 1.46-7.86；P=0.005）和显著肝纤维化（OR 4.49；95% CI 2.08-9.72；P<0.001）均有独立相关性（表1-1）。
表1-1. CHB合并NAFLD患者肝脏炎症或纤维化相关因素分析
综上所述，该项研究表明在CHB合并NAFLD群体中，与不伴有DM患者相比，合并DM的患者出现显著肝脏炎症和显著纤维化的风险明显更高，且与年龄、性别、肝脏脂肪变性、其他代谢因素（如BMI）和病毒学因素无关。DM的综合管理应被纳入CHB慢病管理的一部分，以减少肝脏不良结局。
研究二、基于ML的CHB合并NAFLD患者肝纤维化和肝硬化诊断模型的建立与验证
（摘要号：FP08-41）
该项研究纳入2004年4月至2020年10月期间来自中国8家医疗中心接受肝脏病理学检查和实验室检查的CHB合并NAFLD患者。采用Pearson相关系数探讨患者临床特征与肝纤维化分级的相关性，最终选取患者20个临床特征，纳入ML模型[包括随机森林（random forests，RF）、logistic回归（logistic regression，LR）和高斯朴素贝叶斯（gaussian naive bayes，GNB）]预测患者的显著肝纤维化（≥S2）、进展期肝纤维化（≥S3）和肝硬化（S=4）。并比较ML模型与纤维化-4评分（fibrosis-4 score，FIB-4）、天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值（AST to platelet ratio index，APRI）和NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）对肝纤维化程度和肝硬化的诊断准确性。
最终共纳入790例接受肝脏病理学检查的CHB合并NAFLD患者进行分析。患者平均年龄40岁（33-48岁），其中男性633例，女性157例。共有392例患者（49.6%）存在显著肝纤维化（S≥2），221例患者（28.0%）存在进展期肝纤维化（S≥3），101例患者（12.8%）存在肝硬化（S=4）。患者的20个临床特征均被纳入到ML模型中（图2-1）。
图2-1. 患者临床特征与肝纤维化分级的相关性
其中，RF模型诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化和肝硬化的AUC分别为0.723（0.647-0.800）、0.768（0.696-0.841）和0.826（0.761-0.891），显著高于FIB-4、APRI和NFS（P均<0.05）（图2-2）。
图2-2. 机器学习模型和无创诊断评分的AUC比较
（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化；（C）肝硬化
同时，在ML的三个模型中，RF模型对CHB合并NAFLD患者肝纤维化程度和肝硬化的诊断准确性优于FIB-4、APRI和NFS。
该项研究结果提示，ML或可作为临床评判CHB合并NAFLD患者肝纤维化程度和肝硬化的有效工具。
志谢：感谢杭州师范大学附属医院施军平教授、福建医科大学附属第一医院郑琦教授、郑州大学附属第一医院曾庆磊教授、台州恩泽医疗中心何泽宝教授团队对本研究的支持！
专家简介
吴超教授
南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师
江苏省医学会感染病学分会 主任委员
中华医学会感染病学及肝病学分会 委员
南京大学病毒与感染病研究所 所长
以第一负责人承担国家自然科学基金及重大专项4项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项。发表第一及通讯作者学术论文150余篇，其中SCI收录150余篇，累计影响因子1120.879，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。
专家简介
李婕教授
南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科 行政主任
南京大学病毒与感染病研究所 常务副所长
主任医师、研究员、南京大学教授、博士生导师、江苏特聘医学专家
美国斯坦福大学、中国香港大学访问学者
江苏省医师协会感染医师分会副会长
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、脂肪肝和酒精肝学组副组长
中华医学会肝病学分会青年委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员
主要研究方向为脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗。以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology、American Journal of Gastroenterology、Clinical Gastroenterology Hepatology、Alimentary Pharmacology & Therapeutics等SCI杂志发表论文30余篇，其中3篇入选ESI高被引。承担国家自然科学基金3项，以及教育部基金、“十三五”重大专项子课题、中国博士后基金、省自然科学基金（面上、重点）、省重点研发计划等课题17项。获省科技进步奖省医学科技奖、省高校科技进步奖、华夏医学科技奖各一项。
原文链接：
1. Jie Li, Fajuan Rui, Brian Nguyen, Qi Zheng, Qinglei Zeng, Zebao He, Junping Shi, Chao Wu, Mindie H. Nguyen. Diabetes mellitus (DM) is an independent predictor of significant inflammation or fibrosis in chronic hepatitis B (CHB) patients concurrent with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). APASL 2023. Abrasts FP12-65.
2. Jie Li, Yayun Xu, Fajuan Rui, Qi Xue, Qi Zheng, Qinglei Zeng, Zebao He, Yunliang Chen, Junping Shi, Chao Wu. Establishment and Validation of a diagnostic model for liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B (CHB) concurrent with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) based on machine learning (ML). APASL 2023. Abrasts FP08-41.
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