编者按
慢性乙肝病毒（HBV）感染呈现世界性流行，然而至今我们仍然缺乏可以彻底攻克HBV的治疗药物。现阶段，大部分患者仍然需要长期甚至终身进行抗病毒治疗，从而最大限度地抑制HBV在体内的复制，控制疾病进展。近年来，在乙肝新药研发领域新药联合治疗的探索呈现出明显提速的态势，包括新药与新药联合、新药与现有口服抗病毒药物的联合。这也将是未来实现乙肝临床治愈的主要方向。在诸多乙肝新药当中，HBV衣壳组装调节剂ALG-000184，在前期研究中已显示出在慢性乙型肝炎（CHB）患者中的安全性和抗病毒活性。在2023年第32届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，我国南方医科大学附属南方医院侯金林教授作为主要研究者及第一作者，口头报告了ALG-000184联合恩替卡韦在HBeAg阳性患者中的疗效及安全性的最新研究进展。该项研究结果表明，ALG-000184联合恩替卡韦在HBeAg阳性患者中较恩替卡韦单药具有更强的抗病毒活性，引起了学界的广泛关注。本刊特此进行综合报道。
ALG-000184-201是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。早在2021年APASL年会上，新西兰奥克兰大学Edward Gane教授报告了该项研究的第一部分和第二部分数据，结果显示健康志愿者对ALG-000184 500 mg以下单剂量和250 mg以下多剂量的线性PK特征以及良好的耐受性。
在2023年APASL年会上，Gane教授又口头报告了该研究第三部分的前5个队列的数据。该部分内容评估了初治或目前未治的HBeAg阴性和阳性CHB受试者每日口服ALG-000184或安慰剂28天的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。
这部分研究共进行了5个队列评估，纳入51名受试者。每个队列受试者被随机分配接受ALG-000184或安慰剂给药28天，随后停药后观察8周。分别有29例HBeAg阴性和22例HBeAg阳性CHB受试者接受了ALG-000184 10 mg到300 mg或者安慰剂给药。其中男性占53%，亚裔67%。平均年龄为39岁，平均BMI 24.2 kg/m2。HBeAg阳性受试者的基线病毒载量和HBsAg水平高于HBeAg阴性受试者，HBV基因型为B、C或D。结果显示连续28天，每日一次口服ALG-000184（10-300 mg）的耐受性良好，表现出可预测的PK，并在初治或目前未治的HBeAg阳性或阴性CHB受试者中具有显著、相似的抗病毒活性。此外，在基线ALT水平升高的HBeAg阳性受试者中观察到HBsAg下降，最高降幅达0.8log10 IU/mL。
该研究的第四部分目前正在进行中，主要评估ALG-000184或安慰剂联合恩替卡韦在初治或目前未治的慢性HBV感染者和CHB患者的有效性和安全性，该项研究的设计见图1。在APASL 2023大会上，侯金林教授口头报告了该部分的初步（12周）数据。
图1. 研究设计总览
（引自报告幻灯）
该部分分为2个队列，队列1纳入11例慢性HBV感染者，队列2纳入11例CHB患者。受试者按3:1比例随机接受100 mg ALG-000184+恩替卡韦治疗（队列1）或者300 mg ALG-000184+恩替卡韦治疗 （队列2）或者安慰剂+恩替卡韦。纳入标准如表1所示。
表1. 慢性HBV感染和CHB两个队列的纳入标准
（引自报告幻灯）
所有受试者均为亚裔，HBeAg阳性，基因型B或C。队列1所有受试者基线ALT均在正常范围，男性和女性受试者ALT均值分别为25（正常值0-41 U/L）和15.6（正常值0-31 U/L）；队列2中82%的受试者基线ALT在正常范围，男性和女性受试者ALT均值分别为29.0和38.7 U/L。队列1和队列2的基线平均HBV DNA水平分别为8.6log10 IU/mL和8.1log10 IU/mL，HBV RNA水平分别为7.2log10 copies/mL和6.8log10 copies/mL，HBsAg水平分别为4.6log10 IU/mL和4.4log10 IU/mL（见表2）。
表2. 受试者基线特征表
（引自报告幻灯）
结果显示，ALG-000184与恩替卡韦联合治疗耐受性良好；没有严重不良事件（SAE）报告，也没有因不良事件（AE）导致治疗提早中止。所有治疗中出现的AE均为≤2级（见表3）。共报告11例ALT升高，其中队列1为6例，队列2为5例。所有ALT升高均无症状，且都没有达到ALT骤升的标准而需要AFC （ALT Flare Committee）进行评估，不伴有其他肝功能指标的改变。
表3. 受试者安全性报告
（引自报告幻灯）
在接受ALG-00184单药治疗的受试者（第3部分队列）和接受ALG-000184联合恩替卡韦（第4部分）治疗的受试者间，未观察到血浆ALG-001075（ALG-00184经消化吸收后，在体内代谢后的有效成分）暴露的临床相关差异。PK变异性较低（CV<10%），第12周血浆ALG-001075积累最少（<10%）。使用或不使用ALG-000184时，恩替卡韦的血浆浓度相似。
在第10周，接受100 mg、300 mg ALG-000184联合恩替卡韦治疗和恩替卡韦单药治疗（安慰剂组）的受试者观察到HBV DNA平均降幅分别为4.9log10 IU/mL、5.3log10 IU/mL和3.99 log10 IU/mL，HBV RNA平均降幅分别为2.7log10 IU/mL、3.3log10 IU/mL和0.29log10 copies/mL（见图2）。
图2. ALG-000184联合恩替卡韦治疗组与对照组受试者治疗12周的HBV DNA和RNA水平变化情况
（引自报告幻灯）
此外，在接受ALG-000184联合恩替卡韦治疗的受试者中观察到HBsAg水平下降，特别是接受300 mg ALG-000184治疗的大多数受试者在给药后4周前后呈现明显的HBsAg下降（见图3）。
图3. ALG-000184联合恩替卡韦治疗组与对照组受试者治疗10周的HBsAg水平变化情况
（引自报告幻灯）
侯金林教授在报告总结中表示，该项研究的初步结果表明ALG-000184联合恩替卡韦治疗初治或目前未治的HBeAg阳性慢性HBV感染者或CHB患者12周数据显示具有良好的安全性和PK特性。相较于恩替卡韦单药治疗，ALG-000184和恩替卡韦联合治疗具有更强的抗病毒活性，并观察到HBsAg下降，尤其在300 mg ALG-000184剂量水平更明显。以上数据提示ALG-000184在同类药物中具有最佳的抗病毒性能，未来在实现CHB功能性治愈的联合方案中具有非常好的前景。目前，该研究计划在其他队列中评估更长治疗时间的ALG-000184单药或联合恩替卡韦的安全性、PK和抗病毒活性。
END
原文链接：
1. Ed Gane, MF Yuen, Kosh Agarwal, et al. The Capsid Assembly Modulator ALG-000184 Dosed for 28 Days Was Well Tolerated and Rapidly Reduced Viral Markers in Subjects with Chronic Hepatitis B, Including HBsAg in a Subset of HBeAg Positive Subjects with Elevated Baseline ALT. APASL 2023 Abstract FP03-16
2. Jinlin Hou, Junqi Niu, Yanhua Ding, et al. ALG-000184, a Capsid Assembly Modulator, Demonstrates Superior Antiviral Activity in Combination with Entecavir Compared to Entecavir in HBeAg Positive Subjects with Chronic Hepatitis B infection. APASL 2023 Abstract FP03-17
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