编者按
2022年3月30日-4月3日，第31届亚太肝脏研究学会（APASL）年会于韩国首尔召开。在本届年会上，法国国家健康与医学研究院（INSERM）、里昂大学Fabien Zoulim教授受邀做了关于“慢乙肝新药研究进展”的主旨报告（April 1 11:00-11:30，Auditorium, 3F，State-of-the-Art Lectures 2）。机会难得，本刊非常荣幸地在会后邀请到Zoulim教授进行了深度访谈，与我们一起分享乙肝新药研究进展、重点问题和未来治愈乙肝的方向。现将采访内容整理成文，以飨读者！
乙肝新药研发方兴未艾
Fabien Zoulim教授
目前为止，在乙肝新药研发方面，靶向病毒RNA的药物，如反义寡核苷酸（ASOs）和siRNA的研究取得了积极的进展，令人兴奋和鼓舞。我们在最新的临床试验中看到了非常好的研究结果，这些数据表明通过皮下注射ASOs或siRNA，可以成功诱导HBsAg水平下降约2 log，并且这种下降可能是持续的。根据不同的制药公司和不同的治疗方案来看，总体上说一些CHB患者是能够在此基础上彻底清除HBsAg，实现功能性治愈的。目前这些药物正在进行II期临床试验，甚至可能在未来几个月后开始进入III期临床试验。目前来说，这类药物真的很有希望。
另一方面，还有很多药物处于探索阶段，例如衣壳组装调节剂。众所周知第一代衣壳组装调节剂的临床试验结果并不令人满意，然而，随着新一代衣壳组装调节剂在前期研究中显示出更强的抗病毒效力，有关它的临床试验又重新活跃起来。另外，还有新的HBV聚合酶抑制剂也在进行临床试验。
以上是直接作用的抗病毒药物（DAA），还有一类免疫调节类药物正在临床试验中探索。目前正在探索新的治疗性疫苗，但仍处于临床开发的早期阶段。有学者尝试将治疗性疫苗联合反义寡核苷酸或siRNA，进一步提高抗病毒效力，并且在2022年已经开始了更大规模的II期临床试验，该项研究的临床结果也非常令人期待。
除此之外，在本届APASL大会上我们还听到来自中国学者关于PD-L1抗体（一种检查点抑制剂）在抗病毒治疗中取得了非常有意义的结果。尽管这是一项小型的临床试验，但结果证实了在HBsAg较低的慢乙肝患者中，PD-L1抗体的阻断能够获得较好的临床结果。因此，免疫调节类药物也是一类非常具有前景的药物。
联合治疗是未来趋势
Fabien Zoulim教授
个人认为，这个领域正在朝着联合治疗的方向发展，主要有以下两个原因：首先，对于大多数DAA，例如衣壳组装调节剂或即将推出的新型聚合酶抑制剂，都存在着耐药风险，通过联合用药可以预防这种风险；其次，截至目前，根据在临床试验中获得的不同药物的研究数据，我们尚未看到任何一种单一疗法能够对HBsAg水平或肝脏cccDNA水平产生足够的抑制作用。所以，联合治疗是未来治疗慢乙肝的一个趋势，它可以是不同作用机制的DAA的联合，也可以是抗病毒药物与免疫调节类药物的联合。
乙肝新药研究的重点和方向
Fabien Zoulim教授
对于未来的乙肝新药研究，为了更加贴合临床应用，我们需要进行更多的关于生物学标志物的探索，一方面以便预测哪些患者可以从中获益，进行精准治疗，另一方面，我们需要知道该种药物是否真的影响了cccDNA水平，并且改善了抗病毒免疫应答。因此，我们需要寻找到可以反映肝脏中的cccDNA水平的生物学标志物，并且这些生物学标志物必须是通过非侵入性的方法来检测（如血液检测）。
我们知道，目前有许多有关血清中抗原水平、HBV RNA等指标的不同检测手段，也涌现出许多新型的生物学标志物，我们需要更加深入了解它们的意义及其临床相关性，研究如何将其应用于临床。当然，我们还需要进一步开发免疫应答相关的生物学标志物或分析方法，以便测量对HBV感染的适应性免疫应答。
个人认为，以上这些基础科学方面的探索是我们在新药研发领域不断前进的基石，也是不可或缺的，尤其对于以cccDNA为靶点，旨在消除cccDNA或使其完全失活的新药研发至关重要。我们真的需要大力参与cccDNA生物学研究和药物发现。
除此之外，深入了解T细胞耗竭的途径将有助于我们恢复甚至增强HBV感染的肝细胞的适应性免疫。这将是未来我们治愈乙肝的一个新思路。
最后，对于我个人而言，长期目标是治疗所有的患者。如果将来我们拥有了可以实现很高治愈率的抗病毒药物，那么未来的乙肝治疗策略也将随之改变。如果我们能够通过有限时间的治疗（六个月到一年，越短越好）而不是终身治疗来实现治愈，那么我们就有希望将其应用于所有的HBV感染者，从而可以防止HBV、肝硬化和肝细胞癌的发生。