编者按：近年来，在长期接受规范的核苷（酸）类似物（NA）治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，即使应用恩替卡韦（ETV）等一线药物，部分患者的血清中仍可持续或间歇性地检出低水平的HBV DNA，即存在低病毒血症（LLV）的问题。真实世界中，约20%的CHB患者出现LLV，这与持续的低级别炎症、肝纤维化进展和肝细胞癌风险增加有关。因此，及时发现LLV患者，积极地调整抗HBV治疗策略，是避免CHB患者长期治疗效果不佳的有效途径。在第31届APASL年会上，我国解放军总医院第五医学中心纪冬教授团队发表了一项研究，分析了ETV治疗后CHB患者出现LLV相关的独立危险因素。
研究背景
NA可以显著抑制HBV复制，具有较高的安全性。ETV由于其高抗病毒效力和低耐药性的特点，是是治疗CHB的首个一线NA。然而，在长期服用ETV的过程中发现LLV在临床中比较常见。
多项研究提示LLV与较差的临床结局相关，例如：血清HBV DNA水平被证明是至关重要的LLV患者肝细胞癌（HCC）发展的预测因子；此外，LLV是纤维化进展的独立危险因素，10%-20%的患者在接受有效抗病毒治疗后仍有纤维化进展。因此，明确LLV血症患者的高危因素有助于早期选择最恰当的治疗方案，从面降低LLV发生率，提高抗病毒治疗的有效率。
研究方法
该项回顾性研究纳入2016年1月至2021年1月在中国人民解放军总医院第五医学中心就诊、接受ETV治疗的患者。根据48周NA抗病毒治疗结束时的病毒学应答，入组患者被分为LLV队列（定义为HBV DNA水平仍可检测，但<2000 IU/mL）和完全病毒学应答队列（CVR；定义为HBV DNA水平无法测出）。收集患者特征，进行多因素logistic回归分析，找出与LLV相关的独立因素。
研究结果
共纳入接受ETV治疗12个月以上的CHB患者2567例，其中LLV和CVR队列分别为948例和1619例。年龄18-72岁，中位年龄43岁；男性1859例（72.4%）；肝硬化患者1027例（40.0 %）；1001例（39.5%）有乙型肝炎家族史；HBeAg阳性患者1583例（61.7%）。基线抗病毒治疗前患者HBV DNA水平中位数6.27 log10 IU/mL，HBsAg中位水平3.52 log10 IU/mL。两组患者年龄、饮酒、糖尿病、HBeAg阳性率、HBV DNA水平及HBsAg 定量，差异均有统计学意义( P值均＜0.05)。
基于多因素分析，HBeAg阳性（OR=1.152，95% CI：1.120~1.194，P=0.012），高基线HBV DNA水平（≥6 log10 IU/mL，OR=1.270，95% CI：1.025~1.484，P<0.001）和高基线qHBsAg水平（≥15,000 IU/mL，OR=1.209，95% CI：1.067~1.520，P=0.022）与LLV有关（见图1）。
图1. 基线HBeAg、HBV DNA和qHBsAg水平与LLV的多因素分析
研究结论
本研究提示，高HBV DNA水平、高HBsAg定量和HBeAg阳性与ETV治疗后LLV相关，是治疗后维持低水平病毒复制的独立危险因素。这类患者的治疗方案可能需要调整，以避免较差的长期临床结果，特别是对HBsAg定量、HBV DNA载量、HBeAg状态的动态监测亦不容忽视。由于LLV可能促进肝纤维化进展、显著增加肝硬化患者HCC风险，针对LLV的研究已成为目前抗病毒治疗的热点和难点问题。针对LLV的临床研究方面，对于LLV患者的临床结局，LLV不同病毒载量水平对肝病进展和预后的影响是否有所差异且是否存在相应界值？LLV临床治疗方面，如何优化现有一线药物的治疗方案？也是我们需要重点思考的问题。
专家简介
纪冬，解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病科副主任兼九病区主任，副教授，博士，硕士研究生导师，美国杜克大学博士后。担任中国研究型医院学会肝病专委会青年委员会副主任委员、秘书长，北京医师协会门脉高压症专科医师分会常务理事。肝病领域国内知名专家，在感染性肝病的病因治疗（慢性乙/丙型肝炎的个体化抗病毒治疗及耐药突变的精准治疗）、肝癌的监测及综合治疗有丰富经验，研究成果多次在亚太、欧洲及美国肝病年会上发言报道，关于病毒性肝炎的临床研究国际领先。以第一作者或通信作者发表SCI论文29篇（总IF 253分），TOP期刊包括Journal of Hepatology, Hepatology, The American Journal of Gastroenterology, Clinical Infectious Diseases。承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题。
第一作者
李忠斌，解放军总医院第五医学中心，主治医师。发表SCI论文5篇，中文核心论文30余篇，APASL壁报展示2次，参与国家及军队省部级以上课题10余项。