香港中文大学医学院 黄丽虹教授

 

编者按：新冠病毒除了引起新冠肺炎之外，还可以累及肝脏等全身多个器官和系统，新冠肺炎合并肝损伤会显著增加患者入住ICU、使用有创机械通气或死亡等不良转归的风险，而亚太地区是肝病患者最多的地区。在第31届APASL年会上，中国香港中文大学黄丽虹教授做了“Management of patients with liver disease and COVID-19”的精彩演讲，分享了亚太立场声明的主要内容，为新冠肺炎疫情期间临床常见的各种肝功能异常情况提供实践建议。

 

全球范围内，新冠肺炎疫情迅速蔓延，人体感染新冠病毒后，病毒和宿主细胞相互作用，可以引起全身多个系统或器官的炎症反应，除导致新冠肺炎外，还可以累及神经系统、肝脏、肾脏、胃肠道、心脏、内分泌和皮肤等全身多个系统或器官。

 

 

新冠肺炎患者经常出现肝功能异常，分为肝细胞损伤、胆汁淤积或混合型肝损伤。和没有肝损伤的新冠肺炎患者相比，合并肝损伤使患者入住ICU、使用有创机械通气或死亡等不良临床转归的风险增加7.92倍。而亚太地区是全世界人口最多的地区，也是肝病患者最多的地区，感染新冠肺炎的肝病患者的管理在亚太地区尤为重要。

 

 

黄丽虹教授连同我国大陆、香港、台湾以及日本、韩国、新加坡等国家和地区十多位专家代表亚太工作组制定了亚太立场声明，发表于2020年8月Lancet Gastroenterol Hepatol杂志，为新冠肺炎疫情期间，临床常见的各种肝功能异常情况提供实践建议。声明涵盖肝功能异常情况下药物治疗新冠肺炎以及慢性乙肝或丙肝、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、肝移植前后患者的评估和管理等临床场景。

 

 

 

 

工作组成员对相关文献进行系统综述，收集相关的证据，尤其是治疗方面的更新证据，注重实用性和亚太地区相关性，立场声明涉及医生在日常实践中面临的12个临床场景，包括36条推荐声明，给出临床实用的建议，并且给出证据水平（按照强弱，分为A、B、C三级）和推荐意见的分级（按照强弱，分为1级和2级）。

 

关于肝脏检查的声明建议

 

持续肝功能异常的新冠肺炎患者应接受标准的肝脏疾病检查。检查项目的选择取决于临床表现和肝损伤的类型，但至少应包括病毒性肝炎的血清学检查。（C1）

 

肝功能异常患者在超说明书使用洛匹那韦-利托那韦、氯喹、羟氯喹和托珠单抗时，应密切监测，最好在临床试验的场景中进行监测。（C1）

 

如果患者发生中重度（即2-3级）肝损伤，应停止治疗新冠肺炎的超说明书用药。（C1）

 

临床医生应该对新冠肺炎住院患者进行肝功能检查。（C1）

 

尚不确定肝脏检查的最佳间隔时间。然而，如果患者应用可能有肝毒性的药物或者之前存在肝病，每周检查两次肝功能是合理的，对肝功能异常的所有患者，应该更加频繁监测。（C2）

 

乙型肝炎

 

免疫抑制治疗有引起HBV再激活的风险

 

新冠肺炎住院成人患者的治疗药物主要包括瑞德西韦、地塞米松或其他糖皮质激素、巴瑞替尼、托法替尼、托珠单抗和Sarilumab等，这些治疗药物可以分为针对新冠病毒本身的抗病毒药物以及针对宿主炎症反应失调的免疫抑制剂两大类，免疫抑制治疗可能会导致现症或既往HBV感染患者的HBV再激活。

 

西班牙一项研究对72例现症或既往HBV感染的重症新冠肺炎患者进行分析，其中41%接受了大剂量激素或与其他免疫调节剂联合治疗。在有完整随访数据的61例HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者中，38例（62%）患者应用了核苷（酸）类似物（NA）预防性治疗，23例未应用NA预防性治疗。随访期间，无一例患者的HBsAg转为阳性，然而，在未接受NA预防性治疗组中，有2例（3%）患者接受激素或托珠单抗免疫抑制治疗后，可检出HBV DNA。

 

因此，现症或既往HBV感染的新冠肺炎患者应用激素或免疫抑制治疗，尤其是未应用NA预防性治疗的患者，有HBV再激活的风险。建议所有新冠肺炎患者在开始免疫抑制治疗前，常规检测HBV血清学指标（HBsAg、抗-HBc和抗-HBs）。

 

亚太地区的乙肝流行率较高，多数慢性乙肝患者没有症状，大部分并不知道自己的肝炎情况，根据2016年的一项研究数据，西太平洋地区的慢性乙肝诊断率仅为17%，因此，对于肝功能异常患者，不要想当然地认为是新冠肺炎所致，而是要及时进行HBsAg筛查。

 

慢性乙肝患者应根据临床指征进行NA治疗  

 

治疗慢性乙肝的一线NA包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF），非常安全和有效，和常用的抗新冠病毒治疗药物没有明显的药物间相互作用，除非同时使用TDF或TAF和洛匹那韦-利托那韦。如果应用大剂量激素或强效免疫抑制剂治疗新冠肺炎，应放宽启动NA治疗的指征。

 

关于乙肝治疗的声明建议

 

如果新冠肺炎患者全身应用激素或其他强效免疫抑制剂（如托珠单抗）治疗7天或以上，建议筛查HBsAg；对已知的乙肝感染患者，应该开始抗HBV治疗，以避免HBV再激活和肝炎发作。（B1）

 

通常应该根据现有的国际指南，对慢性乙肝开始抗HBV治疗。（A1）

 

由于替诺福韦的药物浓度可能增高，同时应用TDF或TAF与洛匹那韦-利托那韦为相对禁忌。在应用洛匹那韦-利托那韦期间，如果没有ETV耐药，可以将TDF或TAF临时换用为ETV。（B1）

 

新冠肺炎患者不要停用NA抗HBV治疗，以免HBV再激活和临床活动的风险。（B1）

 

即使是短期应用大剂量激素，也有引起HBV再激活和肝炎发作的风险。黄丽虹教授团队对2001-2004年期间全身应用激素治疗的5234例慢性乙肝患者进行分析，和应用泼尼松龙 20 mg/d等价剂量，疗程<7天相比，应用泼尼松龙> 40 mg/d，疗程<7天、7-28天和>28天患者的肝炎发作（ALT水平超过正常值上限2倍）风险均显著升高（aHR分别为1.55、1.90和1.64，P值分别为0.026、<0.001和0.001）。

 

丙型肝炎

 

对于应用直接抗病毒药物（DAA）治疗的慢性丙肝患者，应该考虑到药物间相互作用。不应该因为新冠肺炎而中断DAA治疗。蛋白酶抑制剂由P450系统代谢，而P450系统是与抗新冠病毒治疗药物（如洛匹那韦-利托那韦）间相互作用的潜在靶点。如果应用治疗新冠肺炎的新药，应该特别注意。

 

关于丙肝治疗的声明建议

 

禁忌同时使用包含蛋白酶抑制剂的DAA与洛匹那韦-利托那韦。（A1）

 

诊断新冠肺炎时，正在服用DAA的患者应该继续服用，除非有药物间相互作用的问题或患者处于危重状态。（B1）

 

如果DAA与治疗新冠肺炎的药物存在明显的药物间相互作用，应该推迟DAA治疗，至新冠肺炎恢复后。（A1）

 

由于缺乏数据，对一些新冠肺炎治疗新药与DAA间的相互作用，应该进行密切监测。（C1）

 

NAFLD

 

关于NAFLD治疗的声明建议：

 

注意新冠肺炎NAFLD患者的不良临床转归，特别是有糖尿病的患者。（C1）

 

应该对新冠肺炎患者的血压和血糖水平进行监测管理。（C2）

 

其他肝病

 

肝移植

 

既往研究表明，肝移植受者的死亡风险并没有显著增加，年龄和合并症是发生死亡的主要风险因素。不过，肝移植计划已经受到新冠肺炎疫情的影响。

 

等待肝移植的患者

 

新冠肺炎疫情期间，等待肝移植患者的随访受到限制，应该积极开展远程医疗服务。患者应避免聚集，保持社交距离，避免旅行，以减少受到感染的风险。对所有供者（尸体和活体供者）和受者要进行新冠病毒RNA筛查。由于肝移植并非择期手术，所以，不要延期！

 

肝移植后的患者

 

年龄>60岁、接受免疫抑制治疗的肝移植后患者更容易发生新冠肺炎病毒感染。注意新冠肺炎治疗药物和免疫抑制剂之间可能存在相互作用，不需要减量免疫抑制剂或停用霉酚酸酯。

 

自身免疫性肝炎

 

有研究表明，尽管自身免疫性肝炎（AIH）患者应用免疫抑制治疗，但与其他病因的慢性肝病患者以及没有肝病的匹配患者相比，AIH患者住院、入住ICU或死亡等不良转归的风险并没有增加。然而，也有研究表明，在新冠肺炎发病之前，AIH患者全身应用激素或硫唑嘌呤治疗，与不良转归显著相关。

 

结 语

 

新冠肺炎患者常见肝功能异常，不良转归的风险显著增加。对新冠肺炎患者的基本检查项目应该包括HBsAg和丙肝抗体，并且进行密切监测。注意抗HBV或抗HCV药物和新冠肺炎治疗药物（如洛匹那韦-利托那韦）之间的相互作用。如果应用大剂量激素或强效免疫抑制剂治疗中重度新冠肺炎，要注意HBV再激活的风险。