编者按：免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为肝细胞癌（HCC）患者带来了新的治疗模式。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）靶向免疫治疗在进展期HCC的II/III期研究中显示出良好的效果和较好的安全性。然而，肝功能Child-Pugh B进展期HCC患者往往被排除在临床试验之外，该人群预后差，尚无有效且安全的治疗方案，亟待新的治疗方案。在第31届亚太肝脏研究学会（APASL）年会的第二天，我国西安交通大学第二附属医院纪泛扑教授口头报告了团队联合北京地坛医院等国内6个中心开展的一项回顾性真实世界研究（Mar 31 17:10-17:20，Free Papers 05-HCC 2），以评估PD-1抑制剂联合分子靶向药物治疗肝功能Child-Pugh B级进展期HCC患者的疗效和安全性。

 

研究方法

 

研究纳入2019年1月至2021年3月期间西安交通大学第二附属医院、北京地坛医院、空军军医大学唐都医院、陕西省人民医院、山东省立医院和西安交通大学第一附属医院99例进展期HCC患者（58例Child-Pugh A和41例Child-Pugh B），其中84例（48例Child-Pugh A和36例Child-Pugh B）接受了PD-1抑制剂（200 mg静脉注射，每3周）联合分子靶向治疗，15例接受了PD-1抑制剂单药治疗。主要终点为安全性和12个月总体存活（OS）率。次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

 

研究结果

 

99例患者中，乙型肝炎病毒（HBV）感染是最主要病因（80例，80%）， 43例（43.4%）AFP＞400 ng/mL，40例患者（40.4%）发生大血管浸润（MVI），40例（40.4%）合并肝外转移，包括肺转移（21例）、骨转移（11例）、淋巴转移（13例）和肾上腺转移（3例）。中位随访时间为12.1个月（95% CI：9.9-14.0个月）。

 

随访期间死亡42例（42.4%），其中Child-Pugh A组21例（36.2%），Child-Pugh B组21例（51.2%）。平均接受PD-1抑制剂6（95% CI：5-7）个周期治疗。

 

肿瘤应答情况和总体存活详见表1和图1。Child-Pugh B和Child-Pugh A两组患者在肿瘤应答、OS、PFS方面的差异无统计学意义，尽管Child-Pugh B患者中位OS时间较短（20.5 vs.13.4 月）。在多因素分析中，MVI与12个月OS（HR=2.970, 95%CI: 1.276~6.917；P=0.012）和ORR（HR=2.906，95%CI: 1.18~7.16；P=0.020）相关。但12个月OS和ORR与性别、年龄、HBV病因、远处转移、Child-Pugh B和基线AFP水平没有关系。

 

表1. 肿瘤的应答和存活情况

 

PFS: 无疾病进展存活; OS: 总体存活

 

图1. 整体队列（a, b）和Child-Pugh分期亚组（c, d）的OS和PFS

 

52例（52.5%）患者至少出现一个免疫相关不良事件（irAEs）。最常见irAEs是免疫性血小板减少症（n=28，28.3%），肝毒性（n=16，16.2%），瘙痒（n=15，15.2%），腹泻（n=15，15.2%），甲状腺功能减退（n=15，15.2%），斑丘疹（n=13，13.1%），皮肤毛细血管内皮增生（CCEP） （n=11，11.1%），高血糖（n=7，7.1%）和心脏毒性（n=7，7.1%）。

 

24.2%患者出现3/4级不良事件，肝毒性（n=13，13.1%）和免疫性血小板减少（n=9，9.1%）最常见，其次为垂体炎（n=4，4.0%）和原发性肾上腺功能减退（n=4，4.0%）。严重的AEs导致24例患者中断PD-1抑制剂治疗，其中6例患者经临床医生确定可能获益于继续治疗后重新开始治疗。在安全性方面，Child-Pugh B级患者任何AEs和3/4级AEs的发生率分别为61%和26.8%，与Child-Pugh A级患者无差异。

 

研究结论

 

该项研究结果表明，PD-1抑制剂联合分子靶向药治疗肝功能Child-Pugh A/B进展期HCC患者取得较为理想的效果，且安全性良好，66%肝功能Child-Pugh B患者可获得疾病控制（CR+PR+SD），整体存活显著改善。

 

END

 

专家简介

 

纪泛扑，主任医师，研究生导师，陕西省感染性疾病临床医学研究中心副主任；美国斯塔福大学访问学者；陕西青年科技奖获得者；西安交通大学医学部国家级后备人才。主持国家自然科学基金2项、国际合作课题1项、省校基金6项；以PI牵头国内外多中心临床研究7项。获陕西省科技进步一等奖、西安交大医疗技术一等奖各1项。近5年以第一作者或通信作者在J Hepatol、Hepatology、Chem Eng J、JAMA Netw Open、APT、Clin Infect Dis、Infect Dis Poverty等杂志发表论文30余篇；在DDW、APASL、全国感染病年会进行口头报告8次。

 

昝瑛，副主任医师，毕业于西安交通大学医学院，从事肿瘤内科工作。陕西省抗癌协会化疗专业委员会青委会主委，其他多个协会委员。主持省科技攻关项目2项，参编著作3部，以第一作者发表文章10篇（SCI最高分6分）。

 

第一作者简介

 

李婷，西安交通大学第二附属医院硕士研究生，参与发表SCI论文1篇。

 

郭江，主任医师，硕士，首都医科大学附属北京地坛医院肿瘤诊治中心肿瘤介入科病房组长，擅长良恶性肿瘤的微创治疗。现为中国抗癌协会专业委员会委员，中国研究型医院学会肿瘤介入专业委员会委员，北京医师学会门脉高压介入诊疗学组副组长，北京肿瘤学会介入专会委员等，近五年以第一或共同第一作者发表SCI论文5篇，承担局级级科研项目1项。