编者按
近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）导致的肝细胞癌（HCC）发生率正在逐年上升，NAFLD已成为目前全球范围内上升速度最快的HCC致病原因。预计到2030年，全球NAFLD相关HCC的发病率将较2015年将增加1.5倍。因此，提高NAFLD相关HCC的筛查和诊断能力，成为当前的研究热点之一。在刚刚结束的2022年第31届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，我国上海东方肝胆外科医院杨田教授口头报告了一项关于NAFLD相关HCC诊断模型的临床研究，比较分析了GALAD模型和ASAP模型对于诊断NAFLD相关HCC诊断效能的优劣（大会摘要号：OP-0192）。本刊特邀杨田教授介绍该研究成果。
研究背景
目前，东亚地区国家临床中已常规开展检测的肝癌血清标志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、以及异常凝血酶原（DCP，亦称PIVKA-II）。然而，单一标志物对肝癌的诊断能力非常有限，其敏感度和特异性仍不理想。多项研究表明，由多种肝癌标志物和临床参数进行组合后的联合诊断模型，可以大大提高单一肝癌标志物的诊断效能。
现有较为熟知的联合诊断模型有GALAD模型——由性别、年龄、AFP、AFP-L3和PVIKA-II五个变量组成，和ASAP模型——由性别、年龄、AFP和PIVKA-II四个变量组成。尽管GALAD模型比ASAP模型多了AFP-L3这个变量，但AFP-L3这个变量是否能够进一步增加肝癌的总体诊断效能，这尚不明确。
本研究旨在比较AFP、AFP-L3、PIVKA-II、GALAD模型和ASAP模型在诊断NAFLD相关HCC中的诊断效能，包括敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、诊断准确率等指标。
研究方法
研究回顾性收集了国内多家医院确诊的460例无HCC的NAFLD患者和147例NAFLD相关HCC患者的血清标本和临床数据。所有患者均诊断为NAFLD，排除嗜酒史、乙型肝炎和丙型肝炎或其他常见的慢性肝脏疾病，并排除了近1个月服用过华法林、抗生素或梗阻性黄疸者。对于NAFLD相关HCC患者，在进行抗肿瘤治疗前采集血样，测定两组患者的血清AFP、PIVKA-II和AFP-L3含量。采用受试者工作特征曲线（ROC）和相应曲线下面积（AUC）分析，比较三种肝癌血清标志物各自的诊断效能，以及ASAP模型和GALAD模型对所有分期NAFLD相关HCC和早期NAFLD相关HCC（BCLC 0/ A期； TNM分期 I期）的诊断效能。
研究结果
患者基线特征
在整组中，NAFLD相关HCC患者的ASAP评分（2.34 vs. -1.04）、GALAD评分 （2.96 vs. -0.65）、AFP （7.9 vs. 3.2 ng/mL）、AFP-L3% （5% vs. 0.5%） 和PIVKA-II （227.0 vs. 24.0 mAU/mL）均显著高于NAFLD对照组（图1）。
图1. ASAP模型（1A）和NAFLD模型（1B）在不同组别中的评分
ASAP模型vs. GALAD模型在所有分期NAFLD相关HCC中的诊断效能
研究者采用AUC值的方式，评估AFP、PIVKA-II、AFP-L3 %、ASAP模型和GALAD模型的诊断效能。结果表明，ASAP模型的诊断效能最佳（AUC：0.910），其后依次为GALAD得分（AUC: 0.879），PIVKA-II（AUC: 0.849）和AFP-L3% （AUC: 0.717）（图2）。同时，ASAP模型在最佳临界值（ASAP评分0.156）时表现出80.3%的灵敏度和92.8%的特异度，优于GALAD模型及任何单一肝癌血清标志物。上述结果表明，ASAP模型在NAFLD患者中鉴别所有分期NAFLD相关HCC患者具有最高的诊断效能。
图2. 三种肝癌标志物和两种联合诊断模型诊断所有分期NAFLD相关HCC
ASAP模型vs. GALAD模型在早期NAFLD相关HCC中的诊断效能
研究者进一步分析并探讨了三种肝癌血清标志物和两种联合诊断模型对临床BCLC分期和TNM分期定义的早期NAFLD相关HCC的诊断价值。结果表明，对于无论是BCLC分期（图3）还是TNM分期（图4）中的早期NAFLD相关HCC，ASAP模型的诊断效能均高于GALAD模型。
图3 三种肝癌标志物和两种联合诊断模型诊断BCLC早期NAFLD相关HCC
图4. 三种肝癌标志物和两种联合诊断模型诊断TNM早期NAFLD相关HCC
研究结论
本研究表明，两个联合诊断模型——ASAP模型和GALAD模型对中国人群NAFLD相关HCC（无论所有分期还是早期）的诊断效能均高于任何单一肝癌血清标志物（AFP、AFP-L3、PIVKA-II）；更重要的是，ASAP模型对中国人群NAFLD相关HCC的诊断效能优于或不劣于GALAD模型。鉴于ASAP模型比GALAD模型还可以少一个AFP-L3的检测，这大大降低了检测成本，ASAP模型得到的诊断效能与GALAD模型表现同样优异，我们认为，ASAP模型更加适合于中国NAFLD患者进行肝癌筛查和监测。该结论是否适用于西方人群和其他亚洲人群，值得其他国家的研究团队进行进一步的外推验证。
专家简介
杨田
上海东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师、肝外二科副主任、中心实验室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）HCC专家委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会（CCIHPBA）总秘书
中华消化外科菁英会传媒和教育学组委员兼副组长、胆道学组委员
美国纽约西奈山医学院高级访问学者
HPB、Translational Oncology、JCTH、《中华消化外科杂志》等20本国内外专业期刊编委
军队青年科技英才、上海市曙光学者、上海市杰出青年医学人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技启明星、上海市卫生系统优秀青年人才、军队优秀专业技术人才
首届人民好医生“金山茶花”杰出贡献奖、上海市“银蛇奖”二等奖、全国吴孟超医学青年奖
第一/通讯（含共同）作者在J Hepatol，Gut，Hepatology，JAMA Surg，Ann Surg，Adv Mater，Small等发表SCI论著95篇，总IF>560分，IF>10分13篇，最高30.85分（封面文章）
主持国家自然科学基金4项、省部级基金8项，授权国家发明专利3项、软件著作权专利16项
上海市科学技术奖一等奖2项，江苏省医学科技奖二等奖1项