首都医科大学附属北京友谊医院 贾继东教授
编者按：3月30日至4月3日，第31届亚太肝病研究学会（APASL）年会在韩国首尔隆重召开，亚太地区及世界各地的专家学者线上线下互联，欢聚一堂，分享交流肝病领域的基础和临床研究进展。在本次会上，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授应邀进行了“Updates on autoimmune cholestatic liver diseases（自身免疫性胆汁淤积性肝病研究进展）”和“APASL Clinical Practice Guidance on The Diagnosis and Management of Patients with Primary Biliary Cholangitis（APASL原发性胆汁性胆管炎患者诊疗临床实践指南）”精彩演讲。
《国际肝病》记者对贾继东教授进行专访，请他结合APASL原发性胆汁性胆管炎（PBC）指南，分享PBC等自身免疫性胆汁淤积性肝病的研究进展。
APASL PBC临床实践指南有哪些特点？
传统认为PBC主要见于西方人群，但近几十年来亚太地区的报道病例和发表文献越来越多。为进一步提高亚太地区肝病医生对该病认识和诊疗水平，APASL特组织有关专家制定了本指南。
本指南有比较明显的亚洲特色：首先，参与制定指南的专家有很强的代表性，主要起草专家是首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授和上海交通大学仁济医院马雄教授，还有来自日本、土耳其、韩国及印度等亚太地区的许多专家一起参与了指南制定；其次，指南主要引用了较多亚太地区特别使中国学者发表的文献，体现了亚太地区的疾病特点；第三，对有关诊断标准和治疗方案等推荐意见，也充分参考了亚太地区的疾病特点以及研究证据和临床经验，与欧美地区的推荐意见不完全一致。
如何认识不同地区PBC患病率的差异?
PBC是全球性疾病，但在不同地区PBC的发病率和患病率有较大差异，除了可能与不同种族人群的遗传背景和生活环境差异有关，还可能与对该病的认识水平及本病相关自身抗体检查的普及程度有关。我们团队发表的荟萃分析显示，和欧美国家相比，亚太地区的PBC患病率相对较低，但是，近年来呈明显增加趋势；在亚太地区内，又以日本和我国报道的发病率和患病人数最高。随着我们对该病诊断意识的提高以及抗线粒体抗体（AMA）及其M2亚型（AMA-M2）等特异性自身抗体检测的不断普及，临床上诊断出的PBC患者会越来越多。因此，开展基于人群的流行病学研究、阐明亚太地区PBC的准确发病率和患病率很有必要。
AMA水平高低和疾病严重程度是否有关？
PBC的生化特点是反映胆汁淤积的指标如血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平明显升高，后期可以伴有胆红素升高，免疫学特征为血清免疫球蛋白M（IgM）升高，特别是AMA阳性或AMA-M2阳性，后者对于诊断临床人群中PBC诊断价值非常高，其敏感性和特异性都超过90%。对于AMA-M2阴性的PBC，抗gp210或抗sp100的敏感性为20%～30%，但是特异性高达97%～99%。
用滴度或定量数值表示的AMA水平越高，只是表明抗体阳性结果越可靠，如果是低水平阳性或者为临界值，可能会有时阴性、有时阳性，不太可靠。但此抗体高低和疾病的严重程度并没有绝对的关系，在熊去氧胆酸（UDCA）治疗过程中，抗体滴度也没有明显变化，甚至有些终末期PBC病人接受肝移植以后，此抗体也不会消失。因此，AMA是PBC的诊断指标，而不是观察疗效的指标，滴度高低和疾病严重程度也没有明显关系。
对熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的PBC患者如何治疗？
临床治疗PBC的一线药物为UDCA，其推荐剂量为每天每公斤体重13-15 mg（大部分患者250 mg，每天三次，或750 mg一次口服）。约60%-70%以上会有较好的生化应答，表现为ALP、GGT、胆红素和转氨酶水平明显下降或复常。应用UDCA治疗6-12个月时，应用一些常用标准，如巴黎Ⅱ标准（适合早期PBC）和巴黎Ⅰ标准(适合晚期PBC)，主要包括天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）、ALP和胆红素等指标，对生化应答进行评估。如果符合应答标准，则患者的肝脏病理学和长期存活等预后都会有明显改善。相反，如果治疗6-12个月或更长时间，生化应答不佳或者无应答的患者，则需要考虑加用奥贝胆酸（OCA）、贝特类药物或布地奈德等其他二线药物治疗。
OCA是胆酸衍生物，欧美已经批准用于PBC的治疗，包括对UDCA治疗应答不佳的患者加用OCA, 初治PBC患者也可以单独应用。目前我国正在做有关仿制药物及创新药物的临床试验，将来很可能也会被批准上市用于临床。但需要注意的是，OCA有导致瘙痒的副作用，而且剂量越大瘙痒越严重；所以一般从5 mg/d开始，如果能够耐受，经过2-3个月后可以增加剂量到10 mg/d。因此，对UDCA治疗的应答不佳、并且没有明显瘙痒的患者，可以加用OCA联合治疗；如果有明显瘙痒，则不适合加用OCA。
贝特类药物主要是用于降低甘油三酯，说明书上并没有治疗PBC的适应证，并且还提到肝功能损害的人不宜应用这类药物，属于超适应症用药。但是，国内外临床证据显示，对UDCA应答不佳者加用非诺贝特或苯扎贝特，确实有相当一部分生化指标明显改善。应用贝特类药物治疗PBC。过去，我国法律对超适应证用药没有明显规定，但可喜的是我国最新修订医师法中，对超适应证用药有了相应的规定。应注意，贝特类药物可以引起转氨酶升高，因此应该严密监测，如果患者有明显的转氨酶升高特别是伴有明显黄疸者，以及有失代偿期肝硬化患者，则不宜应用贝特类药物。
布地奈德是口服新型肾上腺皮质激素类药物，在肝脏的首过效应较强，主要在肝脏发挥作用，全身副作用较少。目前也属于超适应症用药，在我国还没有正式注册上市。本药对于有肝硬化门脉高压症的患者，有增加门静脉血栓的风险。
总的来说， UDCA是安全有效的一线药物。而OCA有增加肝硬化失代偿的风险，贝特类药物禁用于失代偿期肝硬化，而布地奈德对于肝硬化患者有增加门脉血栓的风险，不适于于肝硬化门脉高压，特别是失代偿期肝硬化的患者病人。
自身免疫性胆汁淤积性肝病的肝脏病理学诊断
自身免疫性胆汁淤积性疾病主要包括PBC、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及IgG4相关性胆管炎。
对于ALP和GGT升高的患者，如果AMA阳性，不一定要做肝活检，即可对PBC作出诊断；如果AMA以及抗sp100或gp210等特异性抗体均为阴性，则需要肝活检进行诊断。
PSC可以累及肝外胆管，也可以累及肝内胆管。如果累及肝外胆管或肝内大胆管，通过MRCP或ERCP可以做出诊断；如果仅仅累及肝内小胆管，就要靠病理进行诊断。
IgG4相关性胆管炎或IgG4相关性胰腺炎，如果累及肝脏，肝活检对于诊断是有用的；如果累及胆管和胰腺，胆管和胰腺活检可能更有帮助。
此外，自身免疫性肝炎（AIH）是以肝细胞损害为主，胆汁淤积通常不明显，但可以与上述疾病同时存在，即所谓重叠综合征。在临床上需要结合生化、免疫、影响，特别是肝脏组织病理学，综合判断才能做出诊断。
肝活检是最直接、最直观地反映肝脏病变的检查手段，对于原因不明的转氨酶升高、胆汁淤积或黄疸、门脉高压或肝硬化，有较高的诊断价值。但是，要对肝活检有全面的认识，有时是确诊手段，这是最好的结果；其次，是能看出大概符合、能够提示什么疾病，或者能够排除什么疾病病。也就是说，肝穿通常是必要的重要的检查手段，对诊断很有帮助；但是，并不是所有患者都能通过肝穿一定得到明确诊断。所以，对于很多诊断不明的肝病，肝活检是一种非常有用和必要的检查手段之一，但能把确定诊断的期望值定在100%。
还应指出的是，对于少见疑难肝脏疾病的诊断，需要对肝病临床非常熟悉的病理医生、影像医生，以及对肝脏病理和肝脏影像非常熟悉的临床肝病医生精诚合作。在全世界最好的肝脏中心或肝移植中心，每星期都有临床肝病医生和肝脏病理医生、肝脏影像医生的联合讨论，只有这样才能培养出真正的临床专家、病理专家和影像学专家，从而提高对少见和疑难肝病的诊疗水平，使更多的患者受益。
胆汁淤积治疗新药研究进展
国内外正在研发治疗胆汁淤积性疾病的药物。有很多药物针对胆汁酸代谢的各个环节，例如阻断回肠末端的胆汁酸重吸收，从而可以减轻瘙痒等胆汁淤积的相关症状。到目前为止，这些药物都是和UDCA这个“古老”的药物联合应用。UDCA的安全性很好，绝大多数患者都能很好耐受，如果极个别病人确实不能耐受，则可以考虑单独应用其他药物。除了针对胆汁淤积本身的药物之外，还有针对自身免疫性肝脏疾病本身的药物，诸如针对自身免疫各个环节的各种免疫调节剂，包括各种单抗，也在尝试用于UDCA等传统药物治疗无效的顽固性患者。
目前，真正进入大规模临床试验的药物还不多，多数是在早期探索阶段，有的仅是个案报道，但是也给我们的临床诊疗提供有益的启示。在临床上，首先应该应用现有的药物进行规范治疗，对标准治疗无应答的难治患者，我们需要积极探索各种治疗方法。早期探索可从个案或病例系列报道等观察性研究开始，然后进行前瞻性非随机对照研究，最后经过随机对照研究验证。各种研究都要有一定的设计规范、严谨执行过程和合理结果的分析，要循序渐进，而不是胡乱摸索。另外，应该鼓励对与标准治疗效果不好的患者参加规范的临床研究。对于任何新药都必须经过严谨的临床研究，才能确认其疗效和安全性。因此，临床试验就相当于完成新药研发过程的最后一公里甚至半公里，虽然很短，却是决定成败的最重要一步。