编者按：慢加急性肝衰竭（ACLF）以慢性肝炎急性加重，器官衰竭及病死率高为特点。临床治疗如内科综合治疗、人工肝支持系统、肝移植各自均存在不同程度的缺陷，总体预后不佳。间充质干细胞（MSC）作为一种新型细胞治疗方法，不仅可以提高患者的生存率，同时具有良好的耐受性和安全性，成为临床应用研究的热点。2022年3月30日，第31届亚太肝脏研究学会（APASL）年会在韩国首尔正式拉开帷幕。在本届年会上，解放军总医院第五医学中心王福生院士受邀做关于“间充质干细胞治疗在慢加急性肝衰竭中的应用”的专题报告（Mar 31 14:00-14:15，AARC Session 5 ：Emergency Therapies in ACLF）。报告中，王福生院士针对MSC应用于ACLF的相关机制及优势，以及ACLF相关的临床研究进展进行了深度解读。现将内容整理成文，以飨读者。

 

 

MSC用于治疗ACLF的作用机制及优势

 

从ACLF病变的原理来看，ACLF是指在各种急性损伤因素作用下，在慢性肝病的基础上又一次打击，造成机体的免疫反应出现异常，引起肝细胞的大量坏死，造成肝功能的迅速衰竭以及一系列其他病变的综合征。

 

临床上运用MSC来达到治疗ACLF的效果主要有以下三个作用机制：

 

首先，MSC通过静脉输注到体内后，能够聚集在肝脏，从而在局部发挥免疫调节作用。我们知道机体在ACLF的情况下，T细胞以及一些NK细胞在体内被异常激活，释放出一些炎症因子，从而引起肝细胞的损伤。在这个过程中，MSC通过聚集在炎症部位，可以减轻免疫细胞的异常激活，降低肝脏内的炎症反应，也就是发挥了“免疫调节作用”，使其恢复平衡。

 

其次，MSC具有“直接的抗炎作用”。改善肝脏的微环境，MSC可以降低肝脏内星状细胞的活性，从而减少肝组织里面的抗原物质——胶原的产生。

 

第三，MSC可以促进肝脏干细胞的再生。MSC可以分泌一些肝细胞生长因子（HGF），促进肝脏干细胞的再生，从而发挥一个“组织修复的作用”。

 

综上所述，MSC主要是通过免疫调节作用、直接抗炎作用以及促进肝细胞再生、对组织损伤进行修复的作用来治疗ACLF。MSC的这些作用特点也决定了它的作用优势，因此临床上90%的干细胞治疗都采用MSC进行治疗。

 

MSC的主要来源与比较

 

MSC的来源有很多，比如骨髓间充质干细胞（BMSC），脐带血间充质干细胞，还有胎盘、脂肪等组织来源的MSC，此外还有女性宫血来源的MSC。上述这些来源的干细胞通过规范的程序培养，可以达到临床应用的水平。

 

目前，临床上应用的MSC多为异体来源，例如健康胎儿的脐带组织、胎盘组织和脐带血来源的MSC，因为它们来源丰富，并且具有良好的细胞功能和细胞活性；反之，对于慢加急性肝衰竭的患者，如果通过抽骨髓采集自体BMSC，是一个有创的操作，这对于患者而言也是不利的，所以临床上一般不用自体的MSC，多用异体的MSC。而且，异体的MSC可以事先准备好保存在细胞库，在需要的时候可以随时取出备用。

 

促肝细胞生长素治疗、粒细胞集落刺激因子在ACLF治疗中的前景

 

回顾药物治疗的发展历史，从100年前小分子药物问世，到20世纪80年代开始有了蛋白质类药物、核酸类药物，到最近十年细胞类药物（细胞治疗）应用到临床。所谓的促肝细胞生长素和粒细胞集落刺激因子实际上都是蛋白质类药物，前者作用原理主要是促进肝脏干细胞的再生，也符合MSC治疗的其中一条途径。这种治疗也存在一些问题，如果肝脏损害严重，在机体免疫激活严重的环境下，促肝细胞生长素发挥的作用可能受到一定的影响。当然，目前也不排除将促肝细胞生长素和MSC联合应用，这样可能有助于提高临床疗效。

 

关于粒细胞集落刺激因子在ACLF治疗中的作用，解放军总医院的专家以及印度学者Shiv K Sarin 教授做了一些相关的研究。研究显示，粒细胞集落刺激因子通过肌注以后，在体内能够有效增加白细胞的数量，增强机体的免疫功能，具有一定的抗感染作用和免疫调节作用。他们进一步开展的应用粒细胞集落刺激因子治疗ACLF的临床研究结果显示，在应用粒细胞集落刺激因子治疗的1～3个月之内，不仅可以提高ACLF患者的生存率，同时也减少了临床上的并发症，体现出一定的治疗效果。期待在不久的将来能够进一步扩大样本量，通过随机、对照临床试验来进一步证实粒细胞集落刺激因子在ACLF中的疗效。