前言：

 

今年的亚太肝病学会年会（APASL2020）又在春光明媚时如约而至，但今年我国的肝病和感染病医生正不计生死地战斗在抗疫一线，无暇前往。为支持他们在战疫间隙的学术交流需求，亚太肝病学会中国大陆委员会联合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会、中国肝炎防治基金会发起了免费公益网络直播活动，国际肝病作为承办方之一参与其中，与有荣焉！为广大肝病和感染病领域工作者传递APASL2020上的最新肝病进展，是我们以微薄力量参与抗疫的方式之一。

 

我国有2000万~3000万例慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者[1]，作为肝病医生，应当尽可能地为他们提供最安全和最有效的抗病毒治疗。在APASL2020上，一项针对亚裔慢乙肝患者骨肾功的研究[2]或许能为我们进一步接近这个“最安全和最有效”提供参考。河北医科大学第三医院南月敏教授应邀拨冗解读该研究，帮助大家学习。

 

研究概况

 

2020年2月，《柳叶刀》子刊（The Lancent Gastroenterology and Hepatology）正式发表了法国学者Pietro Lampertico领导的有关富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗后病毒持续抑制的患者换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗的研究结果[3]。本次APASL上，韩国首尔塞弗伦斯医院Ahn Sang Hoon作为第一作者汇报了对该研究队列中有TDF危险因素的亚裔患者的分析结果[2]。

 

研究设计

 

研究为随机、双盲、非劣效性的III期试验，纳入接受TDF治疗≥48周且HBV DNA低于检测下限≥12周，筛查时HBV DNA<20 IU/mL的患者。按1∶1随机分组，一组继续TDF治疗，一组换用TAF治疗，在48周时评估两组的抗病毒疗效以及肾脏、骨骼安全性。共招募了541例患者，最终488例纳入分析（TAF组243例，TDF组245例），为整体队列。这些患者中400例为亚裔（亚裔患者队列），72%（288例）有至少一种TDF危险因素。

 

TDF危险因素指：老年（＞60岁），骨病（髋或脊柱T评分判断骨质疏松），肾损害（慢性肾病分期≥2，即基线估计肾小球滤过率<90 mL/min），白蛋白尿（UACR＞30 m/g），低磷血症（血磷<2.5 mg/dL），肥胖（BMI≥30 kg/m2），共患病（心血管疾病，糖尿病，高脂血症或高血压）。

 

研究主要结果

 

（1）抗病毒疗效

 

整体队列中，48周时，换用TAF治疗的疗效不劣于继续使用TDF治疗，HBV DNA ≥ 20 IU/mL的患者在两组均<1%（各有1例；比例相差0%）。在亚裔人群亚组中的结果相似，有TDF危险因素者换用TAF组和继续使用TDF组的病毒学应答率分别为96.5%和96.6%，无TDF危险因素的两组则分别为98.1%和95.0%。

 

（2）肾脏安全

 

全体队列和亚裔有TDF危险因素亚组队列的结果一致：换用TAF治疗组患者的估计肾小球滤过率（eGFRCG）增加（表1），亚裔有TDF危险因素人群亚组中换用TAF治疗者的eGFRCG增加2.6（中位数），而继续使用TDF组下降2.7（中位数），P<0.0001；近端肾小管功能受损标志物水平下降（图1，图2）。

 

表1. 48周时估计肾小球滤过率（eGFRCG）相对于基线的变化（mL/min）图1. 整体队列基线和48周蛋白尿定量标志物的变化（β2M，β2微球蛋白；RBP，视黄醇结合蛋白；UACR尿白蛋白/Cr比值；UPCR，尿蛋白/Cr比值）图2. 亚裔人群亚组基线和48周肾小管蛋白尿定量标志物的变化（3）骨骼安全整体队列和亚裔人群亚组队列的结果一致：换用TAF治疗组患者的髋和脊柱的BMD增加（表2），骨周转标志物受影响的程度更轻；而继续使用TDF组的骨密度下降。

 

表2. 48周时髋和脊柱的骨密度相对于基线的变化（%）（4）生化学应答和血清学应答整体队列中，换用TAF组ALT正常的患者比例在数值上高于继续使用TDF组（图3），ALT复常率高于继续使用TDF组（按AASLD2018标准有统计学意义，P=0.014）。两组的血清学应答情况相似。

 

图3. 换用TAF和继续TDF治疗48周的生化学应答

 

图中数据来自整体队列，使用AASLD2018标准（35/25 U/L）。ALT正常率指48周时ALT水平正常的患者比例，无论基线时的ALT水平；ALT复常率指基线时ALT水平异常、48周时ALT水平正常的患者比例。

 

（5）对整体队列的分析未发现病毒耐药。

 

（6）整体队列和亚裔患者队列中，3-4级不良事件和严重不良事件的发生率低，两个治疗组间相似。

 

研究结论

 

TAF治疗慢乙肝可改善安全性且不影响抗病毒疗效，可替代TDF。

 

亚裔慢乙肝患者中：有≥1个TDF危险因素人群亚组中，将TDF换成TAF治疗48周，可显著改善患者的骨骼和肾脏指标；在无TDF危险因素亚组中，换用TAF治疗同样显著改善骨骼指标，并且肾脏指标也有改善趋势；在所有患者中，换用TAF治疗维持高抗病毒疗效，与TDF治疗的患者相似。

 

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南月敏教授解读：

 

这是首个在TDF治疗应答良好的乙肝患者中研究换药（换用TAF）效果及安全性的随机对照试验，为既往的研究的重要补充。APASL上报告的研究主要针对其中的亚裔、有肾损害高风险的患者。从研究结果中可以得到以下信息：

 

①使用TDF治疗已经取得病毒学抑制的慢乙肝患者换用TAF治疗，也可以取得同样的病毒学抑制，两种药物的抗病毒疗效是相似的。

 

②特别值得提出的是在安全性方面，TAF治疗组的肾功能指标，包括肾小球滤过率以及肾小管功能的一些指标都明显改善。而且TAF组的骨密度以及相关的骨磷代谢指标，包括骨形成、骨丢失这些骨周转标志物的水平也有明显改善，所以说TAF对骨骼的影响是一个良好的效果，也就是向好的方向转变。

 

③在此基础上，整体队列中TAF组的ALT复常率高于TDF组（按AASLD2018标准，P值为0.014；按中心实验室标准，差异无统计学意义）。同时两组的安全性和耐受性都很好，3级以上的不良事件发生率都很低。

 

各大学会慢乙肝管理指南[1,4,5]近年都更新了一线口服抗病毒药物的推荐，在原有的恩替卡韦和TDF基础上增加了TAF，国内外指南建议一致，希望大家在临床用药时充分考虑患者的状况，包括肝病本身和肝外重要脏器损害危险因素，特别是肾脏、骨骼危险因素的存在，来选择合适的药物。目前，亚洲慢乙肝患者人群中老龄化、存在危险因素的比例较高，在APASL2020上公布的这项研究中，400例亚裔患者中有一种以上TDF危险因素的比例达到了72%，其实在真实世界中这样的患者比例也比较高。TDF的“危险”，主要针对的是TDF对肾脏、骨骼代谢的影响。根据EASL2017慢乙肝指南[4]，肾损害高危因素包括：失代偿肝硬化，肌酐清除率<60 mL/min，控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，同时应用肾毒性药物，或实体器官移植等。

 

对有这些危险因素的患者，我们应该更加关注他们肾脏和骨骼代谢的安全性。这项研究提示我们，对于这些存在危险因素的患者，在选择口服抗病毒药物时，TAF可能是一个良好的选择。同时，如果是在原有TDF治疗并获得良好病毒学应答的基础上，我们可以考虑直接换用TAF，能获得骨代谢以及肾脏安全性的改善。因为TAF是一个强效的抗病毒药物，可以直接换用，对未来的病毒学应答没有影响。（EASL对肾损害/肾损害高危人群的管理流程总结如图2。）图2. EASL对肾损害/肾损害高危人群的管理流程（**：eGFR<50 mL/min时，需调整ETV剂量）

 

另外，对于肌酐清除率＜50 mL/min的患者，我国指南建议，如使用ETV和TDF，均需调整剂量，TAF在肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者中无推荐剂量，其余情况无需调整剂量。

 

南月敏教授最后表示：虽然TAF在我国上市应用的时间较短，但根据它和TDF相比的相似性和结构上的优势（使得TAF相对于TDF血浆半衰期长、稳定性高，靶向递送至肝细胞，全身暴露减少90%以上[6-9]，图3），可能未来是一个比较受欢迎、能获得比较满意的病毒学应答又有较好安全性的药物。但我国肝病医生仍然需要加强临床观察，研究TAF在我国患者中的病毒学应答、生化学应答、治疗后肝病的长期预后和转归以及肝外的长期安全性，总结出我们的结果，来指导我国慢乙肝抗病毒治疗难治人群的用药选择。

 

图3. TAF和TDF的药代动力学特点

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

1. 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 临床肝胆病杂志. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648 -2669.

 

2. Ahn Sang Hoon, Kao Jia-Horng, Hann Hie-Won, et al. 48-Week Safety and Efficacy of Switching to Tenofovir Alafenamide (TAF) from Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic HBV Asian Patients with TDF Risk Factors (RF). APASL2010.

 

3. Pietro Lampertico, Maria Buti, Scott Fung, et al. Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir  alafenamide in virologically suppressed patients with chronic hepatitis B: a randomised, double-blind, phase 3, multicentre non-inferiority study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. Feb 20.

 

4. EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. 5. Terrault NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.298006. Gilead Sciences. Prescribing information: VEMLIDY? (tenofovir alafenamide). https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf?la=en7. Babusis D, Phan TK, Lee WA, et al. Mechanism for effective lymphoid cell and tissue loading following oral administration of nucleotide prodrug GS-7340. Mol Pharm 2013. 10:459–466.

 

8. Markowitz M, Zolopa A, Squires K, et al. Phase I/II study of the pharmacokinetics, safety and antiretroviral activity of tenofovir alafenamide, a new prodrug of the HIV reverse transcriptase inhibitor tenofovir, in HIV-infected adults. J Antimicrob Chemother. 2014;69(5):1362–1369.

 

9. Ruane PJ, DeJesus E, Berger D, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(4):449–455.