编者按：医学是充满遗憾的艺术。特定时期得出的“金科玉律”，随着理论技术的发展，几年后可能就会有新的观点，甚至成为“遗憾”。对于临床医生和基础科学家而言，可能最遗憾的并非观点过时，而是没有认识到观点过时，没有从“遗憾”中进步。今天，就借《国际肝病》在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上对福建医科大学附属第一医院江家骥教授的采访机会，来更新我们对转氨酶复常以及免疫耐受这两个乙型肝炎中的“旧”概念的认识。
《国际肝病》：转氨酶是否恢复正常一直是医生和患者非常关注的一个指标。最近陆续有研究提示转氨酶复常，特别是在抗病毒治疗早期转氨酶复常与肝癌风险降低的重要关系，赋予了它新的意义。您如何解读这些发现的意义？
江家骥教授：ALT一直是临床医生跟患者非常关心的事情， 尤其是患者，对于ALT升高会非常焦虑。对于ALT的认识，我们也一直在发展呈螺旋式的进步。早在20世纪70年代，日本学者就发表了一项全国性的队列研究，发现患者的肝病结局，包括肝癌和其他终末期肝病等，与ALT的水平相关，ALT>50 U/L的患者的肝病预后比ALT<50 U/L的患者差。
但此后并没有更多、更有力的证据继续关注ALT水平与预后的关系。尤其是第一个治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物拉米夫定上市，标志着慢性乙型肝炎的治疗进入了新的里程，同时也颠覆了过去我们对慢性乙型肝炎的很多认识。后来的很多研究，如我国台湾学者的REVEAL研究等，显示HBV DNA是最重要的决定慢性乙型肝炎预后的因素，此外如HBeAg状态、性别、有无肝硬化、肝癌家族史等多种因素都与肝癌风险密切相关。从那以后，大家关注的重点就是如何抑制HBV DNA，越快越彻底越好。而且确实有很多的临床证据，包括了以4006为代表的很多队列研究都证实，抑制HBV DNA后，肝脏疾病获得改善，肝癌的发生明显减少。
但与此同时，我们确实忽略了ALT这个仍然在肝病中起到重要判断作用的指标。
近五年来，对ALT意义的认识重又被提出。其中有些关键性的研究，首先是2013年发表的一项日本队列研究，研究者发现，治疗前的ALT，对于HBV、HCV或其他病因相关的肝癌的发生，都有非常重大的影响。随后是陆续有研究发现，在抗病毒治疗中的ALT复常的重要性。例如2017年Journal of Hepatology 杂志上发表的韩国研究，研究除显示病毒快速抑制对降低乙肝相关肝癌风险有重要意义外，多因素分析显示，肝硬化和ALT水平也影响了肝癌的发生。
随后，香港陈力元教授团队开展了一项队列研究，样本数超过2万例慢性乙型肝炎患者，观察随访四年，记录到六百多例肝病终末期事件，其中590多例为乙肝相关肝癌。分析显示，若ALT水平在抗病毒治疗第1年内不能恢复正常，与肝癌风险增加有密切的关系。
另外一项重要的研究，也是引起热议的研究，是韩国学者在2018年9月份在JAMA Oocology上发表的文章，研究比较了富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）与恩替卡韦（ETV）对肝癌发生的影响。在医院验证的队列的多因素分析中，研究者除发现TDF比ETV的能更多地降低肝癌风险外，同时发现ALT复常也是影响肝癌发生的一个重要因素。
这几项重要的研究将ALT复常的意义重新提到了我们面前，提醒我们在抗病毒治疗时代，或者说在后抗病毒治疗时代，需要重新审视ALT复常的重要性。
我个人认为，虽然这个问题已经被提出来，但是还没有真正引起国内或国外同行的广泛重视，其中有很多重要的问题需要解决。
其中首当其冲的就是ALT水平正常值的界定。我国当前的ALT正常值上限为40 U/L，2018年美国肝病学会（AASLD）指南中的标准是男性35 U/L，女性25 U/L，而欧洲肝病学会（EASL）指南的标准是30 U/L。采取哪个标准其实当前有很大争议，而且可能也会得出不同的结论。例如就在2018年AASLD年会上，有学者报告了一项包括了几千名观察对象的研究，结果发现，与肝癌风险相关的因素只有治疗一年后ALT水平低于欧洲肝病学会（EASL）的正常值标准。也就是说如果治疗一年后的ALT水平低于EASL的正常值标准，患者的肝癌发生风险较小，而如果高于这个标准，则有较高的肝癌发生率。所以到底采取哪个标准，是困扰临床工作的重要问题之一。
《国际肝病》：中国的很多肝病医生在抗病毒治疗之余有开保肝药的习惯，这样有的确有助于帮助转氨酶恢复正常，但这样做是否有助于降低肝癌的风险吗？您觉得什么样的做法更合理更有效？
江家骥教授：在早期没有核苷（酸）类似物和干扰素之前，我国医生治疗慢性乙型肝炎都是用的保肝降酶药。这应该是中国医生对人类治疗慢性乙型肝炎的一个贡献。全球除了中国，也只有日本有明确的保肝降酶药。但遗憾的是，我们没有开展大样本的前瞻性队列加以研究。我们的保肝降酶药除恢复肝功能之外，对肝癌的发生有无影响，这确实还是未知。
但我们知道，ALT是临床非常实用的判断肝脏炎症的指标，因为它非常敏感，且应用十分简便。ALT升高常提示提示肝脏有炎症，而不管是乙肝还是其他什么原因引起的肝癌，多数经历了慢性炎症、肝纤维化、肝硬化，最后发展成肝癌的过程。 所以从理论上讲，能够改善肝脏炎症的药物，我个人觉得可能对肝癌的减少会有一定帮助。我国有很多保肝降酶药，现在证据比较多的应该是双环醇。国内成军教授牵头做了一个前瞻性的对比研究，发现阿德福韦酯加用双环醇对肝脏炎症的改善作用优于单用阿德福韦酯，另外在脂肪肝中也看到了该药对肝脏炎症和纤维化的改善作用。 这些研究的样本量很小，证据力度不够，但给了我们一个提示，因为保肝降酶药在中国应用得很多，希望我国医生今后能够在这方面开展符合临床研究的大样本的队列研究，去证实保肝降酶药在抗病毒治疗的基础上，是否可以帮助ALT未恢复正常的患者进一步减少肝癌的发生。
《国际肝病》：是否存在真正的乙肝免疫耐受以及免疫耐受患者是否需要治疗，是近年来比较热的话题。您对这个问题怎么看？请分享一些最新的进展。
江家骥教授：这个问题还存在巨大的挑战。对于免疫耐受期慢性乙型肝炎，当前大多数指南还是强调不治疗及定期观察，其中包括了中国2015年版的慢性乙型肝炎防治指南和美国2018年版的乙型肝炎指南。
但是确实有一些病例，特别是肝癌病例，恰恰出现在这些所谓的免疫耐受期患者中。对此，我个人认为有几个重要的研究需要重新回顾一下。
首先是2009年，美国斯坦福大学的Mindie教授对90多例临床诊断为免疫耐受期的美国亚裔慢性乙型肝炎患者做了肝脏穿刺检查，发现其中S2甚至S3以上的患者占了相当大的比例（25.7%），说明有相当一部分所谓免疫耐受的患者存在肝病进展。
第二个研究也来自Mindie教授，她牵头联合了印度、韩国、孟加拉国和美国等国家的学者开展了一个系统荟萃分析，专门分析了免疫耐受期与肝癌发生的关系，得出的还是阳性结果，即免疫耐受期患者中仍有一部分会发生肝癌。
第三个也是最震撼的证据来自2017年韩国学者发表在Gut杂志上的一项研究。研究专门针对了HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者共4535例，其中413例临床诊断为免疫耐受期慢性乙型肝炎。随访分析发现，免疫耐受期患者队列的肝癌发生率和肝移植率反而高于接受了有效抗病毒治疗的活动性慢性乙型肝炎队列。
这些证据都说明免疫耐受期患者确实存在肝癌风险。而我国台湾的杨怀益教授与Mindie教授的研究显示，即使是肝癌低风险患者，如免疫耐受期患者、女性患者，抗病毒治疗仍然能减少肝癌低风险人群的肝癌的发生。
接下来我们回顾一下有关免疫耐受期理论的演变。这个理念最早是在1972年由英国的Sherlock教授团队提出来的，实际上只是从临床角度，发现一部分HBeAg阳性、病毒载量很高的患者ALT基本正常，提示其肝内没有明显的炎症，因此推测他们可能处于免疫耐受的状态，1985年才正式地提出了免疫耐受期这个概念。但当时并没有真正从免疫学的基础研究上加以证实。
2017年，欧洲肝病学会（EASL）的指南对慢性乙型肝炎的自然史分期做了改变，我个人认为是理论上非常重要的一个进步。EASL指南中不再使用免疫耐受期等传统定义，而是采用了HBeAg阳性慢性感染、HBeAg阳性慢性肝炎以及与之相对应的HBeAg阴性慢性感染HBeAg阴性慢性肝炎的分期。原来的免疫耐受期患者被归为HBeAg阳性慢性感染。
为什么会出现这种理论上的改变？当然也是基于证据。除上述临床证据之外，英国Kendy教授团队从免疫学上证实，临床上的免疫耐受期患者并非处于真正的免疫耐受状态，而是存在着针对乙肝病毒的免疫反应。所以，临床和基础的证据都证实，临床上认为的免疫耐受，并非真正的免疫耐受。
现在给临床提出了挑战。HBeAg阳性、高病毒载量、ALT正常，特别是年龄低于35岁的患者中，确实有很多患者疾病不进展或肝脏组织学显示极其轻微的变化，因此不可能对所有的HBeAg阳性、高病毒载量、ALT正常患者都给予抗病毒治疗，也没有强有力证据证实现有的抗病毒药物能使这个人群广泛受益。因此如何鉴别那些需要治疗的“免疫耐受”患者是一个巨大的挑战，或许可以借助一些新的指标，如表面抗原定量、核心抗体定量或GP73等新型生物标志物，但还需要探索。