顾天翊 陆伦根  

 

上海交通大学附属第一人民医院消化科 

 

编者按：现在已经认识到，非酒精性脂肪性肝炎可能发展成肝硬化，并可引发肝衰竭，有着治疗需求。NASH新药研究也成为当下热点。在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上有多项有关NASH新药的研究报告。《国际肝病》特邀上海交通大学附属第一人民医院陆伦根教授对其中一项有关CCR2/5双重拮抗剂研究的结果进行解读。   非酒精性脂肪性肝脏病（NAFLD）是指在没有受到酒精的影响下，肝脏出现多余脂肪，这些脂肪逐渐侵袭肝脏健康组织，可进展至非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH），最终造成肝硬化，并可引发肝衰竭。目前，NAFLD发病率快速增长，有关NAFLD的研究也迅速增多，包括流行病学、危险因素、自然史以及无创性诊断方法。对于肝脂肪变性和NASH发生病理生理学机制，尚未阐明。

 

在本届APASL年会上，Tacke团队报道了一项运用趋化因子受体CCR2/5双重拮抗剂Cenicriviroc治疗成人NASH和肝纤维化的临床研究（CENTAUR）。

 

CENTAUR研究以肝硬化高风险的成人患者为受试者，评估了Cenicriviroc治疗NASH和肝纤维化的有效性和安全性（CENTAUR: NCT02217475）。CCR2/5拮抗剂Cenicriviroc是一种口服的强效免疫调节剂，对急性和慢性肝病动物模型具有抗炎和抗纤维化活性。研究表明，CCR2/5主要表达在单核细胞、巨噬细胞、库普弗细胞和肝星状细胞，当其被激活时，就促进这些细胞向肝脏的募集，诱导炎症反应和纤维化的发生。

 

该项IIb期、双盲、随机临床试验纳入了289例NASH患者，按2∶1∶1随机分配至A、B、C三组，分别治疗2年。A组（治疗组）：Cenicriviroc 150 mg每日一次；B组：1年安慰剂＋1年Cenicriviroc 150 mg每日一次; C组：2年安慰剂。所有患者的非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）均≥4，肝纤维化分期为1-3期，存在糖尿病或代谢综合征。

 

从研究结果来看，随机分组的289例成人中，52%为糖尿病患者，67%患有纤维化，分期均为2期-3期；213例受试者在2年临床试验结束后接受肝脏活组织检查。

 

试验结果显示，289例伴有肝纤维化的NASH患者中，Cenicriviroc与安慰剂相比，主要终点无显著差异，而两个关键的次要终点中，Cenicriviroc 组的肝纤维化有所改善，至少试验阶段未加重脂肪性肝炎恶化。

 

即2年随机试验结束后，Cenicriviroc治疗组和安慰剂治疗的受试者中达到肝纤维化≥1期改善且不伴有NASH恶化的比例相似：A组15%（15/99）; C组：17%（9/54），但Cenicriviroc治疗组中的受试者达到≥2期纤维化改善且不伴NASH恶化者A组（11%）较C组（3%）比例更大。Cenicriviroc治疗受试者在2年后仍维持≥1期纤维化改善者A组（60%）较C组（30%）更多，其中基线纤维化分期≥3期的Cenicriviroc治疗受试者表现更明显（86%）。此外，相较于安慰剂组，Cenicriviroc治疗组患者的高敏C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原（fibrinogen）水平显著降低，且对肝酶没有不良影响。

 

各治疗组之间不良事件具有可比性。Cenicriviroc治疗组没有发生死亡事件。由此可见，Cenicriviroc耐受性良好，治疗1年后，相较于安慰剂组，绝大部分的受试者肝纤维化改善≥1期，且没有出现脂肪性肝炎的恶化。更重要的是，较高疾病活动度和疾病分期的患者身上观察到更大的治疗获益。

 

Cenicriviroc是一种口服CCR2/CCR5拮抗剂，它起初是作为抗病毒药物研发的，同时它可以阻断引起肝损伤和导致肝病的趋化因子受体。该药在2015 年被美国FDA授予改善 NASH 和肝纤维化的快速通道审评资格，也是一直以来被大家看好治疗NASH的潜在药物，但尚需进一步的临床研究证实其疗效和安全性。Cenicriviroc有望作为一种理想的候选药物，尽早用于治疗NASH。