2018年2月，权威肝病杂志Hepatology在线发表了美国肝病研究学会（AASLD）的最新版乙型肝炎管理指南。其中，丙酚替诺福韦（TAF）作为慢乙肝的一线治疗得到了指南推荐[1]。这与2017新版欧洲肝脏研究学会指南一致[2]。在第27届亚太肝病学会（APASL）年会上，TAF治疗中国慢乙肝患者的III期注册临床试验结果公布[3，4]。我们邀请广州南方医科大学南方医院侯金林教授和华中科技大学附属同济医院宁琴教授介绍了试验的主要结果和意义，并分析了我国慢乙肝治疗的现状和未来。
中国注册临床研究设计
TAF对比富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗中国慢乙肝的III期队列研究设计与全球设计相仿[5,6]，分别在HBeAg阳性和HBeAg阴性的初治或经治成人慢乙肝患者中开展，患者按2∶1随机分组，分别接受TAF 25 mg或TDF 300 mg治疗，经3年的双盲试验阶段后，开放标签，所有患者均进一步用TAF继续治疗。与全球试验不同的是，中国试验中入组的经治患者比例更高，约35%对比23%。这提示中国试验中患者的治疗难度可能更大。
试验共纳入154例HBeAg阴性患者和180例HBeAg阳性患者，均为亚裔/中国人。患者特征如下表。主要疗效终点为48周病毒学应答（HBV DNA＜29 IU/mL）。安全性终点：整体不良事件（adverse event，AE）和实验室检查异常；髋、脊柱骨密度变化和骨周转标志物；血肌酐、eGFRCG和小管蛋白尿定量标志物等。
表1. 中国TAF对比TDF治疗III期注册研究患者特征
疗效结果
1)病毒学应答
HBeAg阴性患者治疗64周，TAF组和TDF组的病毒学应答率相似，分别为92%和94%，如图1，两组HBV DNA下降程度相似；HBeAg阳性患者治疗72周时两组应答率相同（72% vs. 72%）。
图1. TAF对比TDF治疗中国慢乙肝患者的病毒学应答
2)生化学应答
HBeAg阳性和HBeAg阴性人群接受TAF治疗48周时的ALT复常率高于TDF（中心实验室标准和AASLD2017标准，如图3），与全球试验相似。
图2. TAF对比TDF治疗48周慢乙肝患者的生化学应答
（图示AASLD 2018年指南更新前标准，男30 IU/L，女19 IU/L）
3)血清学应答
两个治疗组间HBsAg定量水平下降均值相似，接受TAF治疗的HBeAg阴性患者中有1例出现HBsAg消失；HBeAg阳性患者两个治疗组间的HBeAg清除率和血清学转换率相似。
安全性结果
无论是HBeAg阴性或阳性人群，TAF组和TDF组的不良事件发生率和实验室异常发生率相似，TDF组有1例HBeAg阴性患者因肾功能障碍严重不良事件而停药。
肾脏安全性方面，总体而言，接受TAF治疗的患者的肾功能受影响程度较小（表2），并且48周时eGFRCG轻微增加。骨骼安全性方面，接受TAF治疗的患者骨密度仅有轻微下降或有所增加，而TDF组明显下降（图3）。骨周转标志物检查也提示，TAF组患者的变化更小。上述结果均提示了与全球试验一致的结论，TAF较TDF具有更好的肾脏和骨骼安全性。
表2. TAF对比TDF治疗48周慢乙肝患者肾功能变化
图3. TAF对比TDF治疗中国慢乙肝患者期间的脊柱和髋骨密度变化
耐药性结果
侯金林教授在会上口头报告了上述两项中国III期试验中48周的耐药分析结果[5]。接受治疗的334例患者（TAF组227例，TDF组107例）中，48周时TAF组6例患者（2.6%）出现病毒学突破；TDF组1名（0.7%）患者因持续病毒血症提前中止治疗。分析显示，接受TAF治疗的这些患者病毒学突破后总体病毒水平不高，约2.5 log IU/mL。其中有1例患者证实依从性不佳（通过检测血浆中的替诺福韦药物浓度判断）。5例患者继续治疗后取得病毒学应答。大部分患者病毒水平低无法测序或测序结果显示序列无变化，未发现同时见于多人的聚合酶位点置换，也未发现保守位点置换。仅有1例患者符合表型分析条件，结果显示病毒对TAF的敏感性并未下降。这说明与非华人患者的研究结论一致，TAF治疗48周无耐药发生。
另外，陈力元教授在会上报告了TAF全球III期试验的96周耐药分析结果[6]，96周时，仅有少量患者出现了病毒学突破（TAF组2.4%，TDF组3.0%）。表型分析未发现TAF或TDF敏感性下降的情况，即TAF治疗96周无耐药发生。
宁琴教授指出，48周未取得病毒学应答的患者大部分为基线高病毒载量，一名失访，还有一名依从性不佳。侯金林教授建议，这些出现病毒学不破或应答不佳患者可能需要继续治疗更长的时间，治疗期间应注意依从性管理，不需要加药或换成其他的药物。
研究意义和中国慢乙肝治疗现状前景分析
侯金林教授和宁琴教授均表示，上述结果说明，在中国初治和经治、HBeAg阴性和阳性慢乙肝患者中，TAF治疗的抗病毒疗效与TDF相似，耐受性好，对骨骼和肾脏具有更好的安全性。这与TAF对比TDF的全球III期试验[7,8]以及III期试验中海外华人亚组分析[9]的结论一致。
宁琴教授认为，经过十多年的发展，我国慢乙肝患者的抗病毒治疗越来越规范。当前我国约有200万名慢乙肝患者在接受抗病毒治疗，其中大部分采取了核苷（酸）类似物（NA）治疗，这中间又有相当一部分人是NA经治人群。无论是NA初治还是NA经治，患者的长期治疗和后续治疗都非常需要关注。首先我们要重视NA的依从性，其次，进一步改善和优化治疗方案的疗效和安全性。其中，TAF的生物学特点（血浆稳定性更好，在肝细胞内要达到相同活性代谢产物浓度所需的给药剂量显著低于TDF）决定了其具有更好的安全性，因此其不仅适用于初治患者，也很适用于经治患者，特别是有肝肾综合征、骨骼疾病等问题的特殊情况患者。
侯教授总结表示，中国成人中约9%存在一定程度的肾脏功能障碍，因此在使用TDF或阿德福韦酯时，肾脏的安全性格外受到关注。而TAF对骨骼、肾脏的影响都明显小于TDF。TAF已经在欧美指南得到了推荐，随着TAF中国注册临床试验结果的公布，他估计TAF不久也会在国内上市，服务中国慢乙肝患者。同时，中国指南也会做相应更新，以更好地指导临床医生。
参考文献
1.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800
2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.Ning Q, Duan ZP, Chen Y, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients From China With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B: Efficacy and Safety Results at Week 48. APASL2018. O-HBV-12.
4.Hou JL, Zhang LL, Duan ZP, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients From China With HBeAg-Positive, Chronic Hepatitis B: Efficacy and Safety Results at Week 48. APASL2018. HBV-C82
5.Hou JL, Duan ZP, Chen Y, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide (TAF) Detected Through 48 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B from China. APASL2018. O-HBV-46.
6.Chan HL, Marcellin P, Pan CQ, et al. No resistance to tenofovir alafenamide detected through 96 weeks of treatment in patients with chronic hepatitis B. APASL2018. HBV-C11
7.Brunetto M, Lim YS, Gane Ed, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. PS042
8.Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients with HBeAg-positive, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. FRI-153
9.Seto WK, Scott F, Hou JL, et al. Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients with Chronic HBV: Week 96 Efficacy and Safety Results in Chinese Patients enrolled in 2 Overseas Phase 3 Studies. APASL2018. O-HBV-08