丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）对比富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）治疗中国慢性乙型肝炎患者的III期临床试验结果在第27届亚太肝病学会年会（APASL2018）上一经公布即受到了广泛关注。大家对这个抗病毒作用与TDF相仿、迄今零耐药、骨骼和肾脏安全性更好的药物充满了期待。为帮助大家掌握更多有关TAF临床应用的知识，我们采访了上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授。

 

谢青教授首先表示，TAF在中国的III期注册临床试验已经完成，预计年内将在国内上市。欧洲EASL指南[1]和美国AASLD指南[2]已经明确，慢性乙型肝炎的口服抗病毒治疗一线用药包括恩替卡韦、TDF和TAF。在TDF长期用药过程中，有些患者可能会出现肾脏损害的风险，特别是老年人、有代谢综合征（糖尿病、高血糖会累及肾脏）、或原来有基础肾病的患者。因此EASL指南和AASLD指南都建议，对于有肾脏疾病或有肾脏损害高风险的人群，可以优先推荐TAF，或者是在使用阿德福韦或TDF期间出现了肾脏损害的患者，也建议换用TAF。

 

谢青教授以在APASL2018上报告的一项研究[3]为例，展示了TDF换用TAF后患者的获益。研究对象来自TAF对比TDF治疗的全球III期试验，共纳入了541例患者，以2:1比例随机分配至TAF 25 mg QD治疗组（n=361）和TDF 300 mg QD 治疗组（n=180）。治疗96周后开放标签，TAF组继续TAF治疗（TAF→TAF组），TDF组则换用TAF治疗（TDF→TAF组），两组均继续治疗至144周。结果显示，TDF→TAF组换用TAF治疗1年后与换药前相比（图1、图2），CrCl显著改善，中位值升高3.6 mL/min（－4.2，＋8.4；P＜0.001）；髋关节骨密度平均增加1.1%（P＜0.001），脊柱骨密度平均增加1.9%（P＜0.001）。这提示接受TDF治疗的患者换用TAF后，骨骼和肾脏安全性得到了恢复和改善。TAF→TAF组治疗144周期间的CrCl、骨密度则维持相对稳定。

 

与此同时，TDF→TAF组换用TAF治疗1年后，ALT复常率显著增加，从47%增加为65%（AASLD2017标准，男性≤30 U/L，女性≤19 U/L；P＜0.001），与TAF→TAF组相比无显著差异（67%）。并且换用TAF治疗后仍然维持很高的病毒抑制率，换药前后分别为88%（96周）和89%（144周），TAF→TAF组为88%（96周）vs.91%（144周）。

图1.试验期间患者的肌酐清除率变化

图2. 试验期间患者的骨密度变化

 

谢青教授分析认为，TAF与TDF有着同样的强效抗病毒治疗效果和很低的耐药风险，但TAF对肾脏的安全性优于TDF。在APASL2018上公布的这个数据提示我们，原先接受TDF治疗的患者即便可能还没有出现明显的肾脏损害，但是换用TAF治疗后，仍然可以看到明显的肾脏安全性改善。

 

因此，在条件允许的情况下，“对于已经有肾损害的患者，应优先选择TAF治疗；有肾脏损害风险的人群，也可以优先考虑TAF，”谢青教授表示。

 

她还指出，中国人口的老龄化是非常严峻的问题。当前中国15岁以下儿童青少年的HBV感染率已经非常低，临床面对的慢乙肝患者中很多为老年人。在为这类患者选择抗病毒药物时，除要考虑疗效、药物可及性以外，更要考虑药物的安全性。而老年人常合并一些基础疾病，所以选择口服药物时可能需要更倾向于使用一些对肾脏影响更小的药物，TAF在老年人当中有非常大的优势。

 

最后，谢教授提醒临床医生，尽管口服核苷（酸）类似物的整体安全性很好，但仍然需注意长期治疗期间的用药安全。例如使用阿德福韦和替诺福韦的患者除了监测疗效指标、肝癌风险等，还需要定期监测肾功能，包括肌酐、尿素氮等，有条件的医院可以检测肾小球的滤过率（eGFR）以及肾小管的功能，血钙血磷等。一般情况较好、无基础疾病的患者可3~6个月检查一次，如果发现肾脏损害表现，则要寻找肾损原因并及时调整用药。如果应用的是TAF，由于其对肾脏的影响非常小，那么可以根据患者的具体情况，适当延长随访监测的间隔，降低检测频率，也减轻患者的负担。

 

参考文献

 

1. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

 

2. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

 

3. Vo TL, Nishiguchi S, Kim HJ, et al. One Year after Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) to Tenofovir Alafenamide (TAF): Safety Results from 2 Phase 3 Studies in HBeAg-positive and HBeAg-negative Patients with Chronic Hepatitis B (CHB). APASL2018. O-HBV-13