陆伦根   沈斐斐

 

上海交通大学附属第一人民医院消化科

 

成纤维母细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF-21）最先由Nishimura等[1]在小鼠胚胎细胞中分离发现，是体内糖脂代谢的重要调控因子。多个动物试验[2-3]表明，FGF-21可以显著逆转肝脏脂肪变性，同时改善肝脏和外周胰岛素的敏感性。

 

BMS-986036是一种聚乙二醇化的FGF-21。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）临床前实验证实BMS-986036可显著逆转肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化。在对肥胖的2型糖尿患者的II期临床研究中也证实了BMS-986036可显著改善胰岛素敏感性，改善脂质、脂联素水平以及肝脏纤维化程度。为评估BMS-986036在NASH患者中的安全性，耐受性和有效性，美国学者Elizabeth Artwick等对此进行了II期临床研究，结果在第27届亚太肝病研究学会年会上以口头发言形式汇报[4]。

 

研究概述

 

该项研究为II期多中心、随机（1∶1∶1）、双盲、安慰剂对照研究，纳入了74例BMI≥25 kg/m2、肝活检确诊NASH（F1-F3）及经磁共振成像-质子密度脂肪率（MRI-PDFF）评估肝脂肪含量≥10%的成年患者。按照糖尿病状态随机分三组，接受BMS-986036皮下注射每天10 mg组（QD）、每周20 mg组（QW）或安慰剂对照组，治疗16周。主要疗效终点为16周时MRI-PDFF检测的脂肪含量变化，探索性疗效终点包括血清N端Ⅲ型胶原蛋白前肽（pro-C3）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）及使用弹性磁共振（MRE）检测患者的肝硬度变化等。

 

共74例患者接受治疗（中位年龄51.5岁，65%患者为女性，38%患者患2型糖尿病，平均肝脂肪含量为19.5%）。对比三组间基线特点，包括组织学、影像学及生化指标等差异均无统计学意义。

 

68例患者同时具有基线及16周时的MRI-PDFF数据。相比于对照组，两个BMS-986036治疗组患者16周时的MRI-PDFF数据显著降低，pro-C3、MRE、脂联素、ALT、AST等指标均明显改善。

 

治疗最常见的不良事件（AE）为腹泻[17% vs. 8%（安慰剂）]、恶心（15% vs. 8%）和排便次数增多（10% vs. 0%），但症状多为轻微。2例患者发生严重AE，均与治疗无关。无AE相关病死和所致治疗中断。

 

研究结果显示，与对照组相比，两个BMS-98603治疗组患者16周时的肝脂肪含量显著降低，肝纤维化（MRE、pro-C3）、脂联素及肝损伤标志物（ALT、AST）等指标明显改善，这表明BMS-986036可有效治疗NASH相关脂肪变、肝损伤及纤维化。

 

点评

 

FGF-21是FGF基因家族中一个独特的成员，具有独特的药理特性，在肝脏、胰岛β细胞、白色脂肪组织及骨骼肌中均有表达。FGF-21主要调节糖脂代谢功能、胆固醇/胆汁酸合成，磷酸盐和维生素D代谢等体内代谢过程。不同于FGF家族成员，它并无促细胞分裂的作用，可进入人循环系统发挥类似激素功能，在调节糖脂代谢及维持能量稳态方面发挥重要作用[5]。

 

FGF-21在非酒精性脂肪性肝病患者血浆中含量显著高于正常人群，而在肝脏组织中可以发现，FGF-21的mRNA及蛋白表达水平也显著升高[6]。目前认为非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病机制涉及“多重打击学说”，包括氧化应激、内质网应激、慢性炎症和线粒体功能障碍等。 FGF-21可通过非胰岛素依赖的方式直接调节脂代谢并减少肝脏脂质堆积。Kharitonenkov[2]等研究表明也发现，外源性 FGF-21可抑制脂类合成，减少肝脏甘油三酯积聚，增加肝脏葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖异生，进而逆转肝脏脂肪变性和纤维化，预防NAFLD的发生。Lilly公司研发的FGF-21类似物在体外实验和动物研究的临床结果同样显示具有显著的降脂、降糖等多重效果[7]。

 

随着生活水平的提高和饮食结构的变化，肥胖和代谢综合征的发病率明显上升，NAFLD的发病率也迅速上升。但目前尚无FDA批准上市的预防和逆转NASH的相关治疗药物，寻找可以改善肝脏组织学，具有有利心血管代谢并证明长期安全性的药物迫在眉睫。FGF-21具有类胰岛素作用和降脂作用，能够降低血糖、甘油三酯浓度，改善胰岛β功能，逆转肝脏脂肪变性。FGF-21相关药物或可成为临床治疗NAFLD的新靶点，值得进一步研究和开发。