AASLD前主席、美国弗吉尼亚联邦大学医学院Arun Sanyal教授是全球知名的脂肪肝专家，在第27届亚太肝病学会年会现场，他向《国际肝病》记者介绍了在非酒精性脂肪性肝病的发生发展中胆汁酸所扮演的角色及其重要性，以及当前围绕胆汁酸的药物开发情况。

 

胆汁酸在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

 

胆汁酸由胆固醇衍生而来，在肝脏中合成，分泌到胆汁中，随后在肠道内修饰。胆汁酸有非常重要的功能，例如它是能量和新陈代谢的调节剂。在脂肪肝的早期阶段，初级胆汁酸增加，小肠中产生的次级胆汁酸减少。而这些次级胆汁酸对于调节胆汁酸的正常代谢功能是非常重要的，因此当次级胆汁酸减少时，这进一步使代谢状态恶化，导致脂肪肝的发展。

 

非酒精性脂肪性肝炎时循环胆汁酸的变化

 

在最开始的时候，总胆汁酸会增加，但增加的是初级胆汁酸，而肠道中生成的次级胆汁酸反而是减少的。这可能是由于肠道中初级胆汁酸的代谢发生了改变，也可能体现了胆汁中初级胆汁酸分泌的障碍，使胆汁无法到达肠道，因此无法转化为次级胆汁酸。

 

针对胆汁酸的NASH药物开发

 

从干预胆汁酸入手开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的药物，这是当下非常火热的一个研究领域，处在不同开发阶段的化合物超过二百种，其中有四五种处于新药开发较为晚期的阶段。其中包括①针对FXR受体的药物；②PPAR-Alpha-Delta激动剂，如elafibranor；③趋化因子受体CCR2/CCR5 拮抗剂，cenicriverroc；④脂肪酸-胆汁酸偶联物（FABAC），可抑制硬脂酰辅酶A脱饱和酶。此外还有抑制凋亡信号调节激酶1的药物selonsertib等。

 

同时还有一些抗纤维化药物也正在积极地进行晚期阶段的试验。研究逐渐发现，成纤维细胞生长因子21（FGF21）是NASH发生发展的重要因子，也是NASH治疗的靶标。

 

NASH逆转的评估方法

 

NASH逆转的评估包括两个方面的内容：NASH本身的逆转和肝脏瘢痕组织的改善。 瘢痕组织是否改善，其评估相对简单，通过各种弹性成像技术，如瞬态弹性成像或核磁共振弹性成像技术都可实现。尽管这些方法并没有完全得到验证，但已经非常符合需求。而在NASH的消退方面，几乎没有好的生物标志物可用。我们现在能用的最好办法--其实并不太好--是体重下降和肝酶恢复正常。如果两者都实现了，那么NASH改善的可能性也很大。