随着多项直接作用抗病毒药物（DAA）治疗我国丙型肝炎患者的临床试验数据陆续公布，DAA走入我国临床、服务患者的日子也进入了倒计时阶段。在APASL2017召开之际，《国际肝病》特组织国内外肝病领域权威专家，交流在丙型肝炎的疾病特征、治疗模式和未来发展的认识和经验。本期聚焦我国临床两个备受关注的特殊人群的管理--肝硬化患者和HBV/HCV合并感染患者。
魏来教授与Nezam H. Afdhal教授（美国贝斯以色列女执事医疗中心）
王贵强教授与Edward Gane教授（新西兰奥塔哥大学）
谢青教授与Calvin Pan教授（美国纽约大学朗格尼医学中心）
DAA药物在丙型肝炎肝硬化患者人群中的应用
DAA治疗代偿期肝硬化安全高效
“与过去的干扰素方案相比，DAA方案不仅治愈率很高，而且疗程缩短很多”。（Edward Gane教授）
Gane教授：目前批准的所有DAA联合方案治疗丙型肝炎均可获得极高的治愈率，其中包括代偿期肝硬化患者。研究报告，（吉利德科学公司的）来迪派韦（ledipasvir）/索磷布韦（sofosbuvir）、艾伯维公司的3D方案以及默克公司的elbasvir/grazoprevir方案应用于代偿期肝硬化患者时，治愈率高达95%。与过去的干扰素方案相比，DAA方案不仅治愈率很高，而且疗程缩短很多，肝硬化患者应用DAA治疗的疗程为12~24周。
失代偿期肝硬化患者需谨慎选择DAA药物，多数安全治愈
“无论是代偿期还是失代偿期肝硬化患者，通过DAA联合方案治疗都能使90%以上的患者获得持久应答。”（王贵强教授）
王贵强教授：当前丙型肝炎小分子药物在一般人群中的应答率能达到100%，在肝硬化人群中尽管应答率确实有所降低，但效果仍然很好。目前的数据显示，无论是代偿期还是失代偿期肝硬化患者，通过DAA联合方案治疗都能使90%以上的患者获得持久应答。
Gane教授：许多类型的DAA不能用于失代偿期肝硬化患者，因为某些药物通过肝脏代谢，如果患者存在肝损害，对这些药物的暴露量会增加，给患者带来风险。目前只有两类药物可用于失代偿期肝硬化患者，即核苷类聚合酶抑制剂（索磷布韦）和NS5A抑制剂（来迪派韦、维帕他韦和达卡他韦），制订联合治疗方案可从以上药物中选择。据报告，失代偿期肝硬化患者的治愈率低于代偿期肝硬化患者。如（当前）样本量最大的SOLAR研究表明，Child-Pugh B级失代偿期肝硬化患者的治愈率约为90%，Child-Pugh C级失代偿期肝硬化患者的治愈率约为85%。
清除病毒抑制疾病进展，但肝硬化患者不应忽视肝癌风险
“尽管临床已经治愈，但是肝硬化并发症的预防和处理、肝癌的早期发现和治疗仍是非常重要的。这也是下一步即小分子治疗后期要特别关注的问题。”（王贵强教授）
“在丙型肝炎患者发生肝硬化之前，治愈丙型肝炎非常重要，可以阻止这些患者进展至肝硬化以及发生肝细胞癌（HCC）或肝衰竭等威胁生命的并发症”。（Edward Gane教授）
王贵强教授：目前小分子药物的应用时间还比较短，还没有长期的随访数据，但是已经有了三年的随访数据。一项几千例样本的三年真实世界随访研究显示，小分子药物治疗清除病毒可以有效地控制疾病的进展，减少肝硬化各种失代偿事件和肝癌的发生。研究中，病毒根除后随访三年，慢性肝炎进展为肝癌的发生率不足1%。但要注意，肝硬化人群肝癌的发生率为2.6%。
因此我们强调，就像乙型肝炎一样，丙型肝炎的抗病毒治疗解决了病原体的问题、解决了疾病进展的基础，但是已经发生病变的可能仍然没有完全解决，肝癌的风险仍然存在，只是大幅降低。所以，尽管临床已经治愈，但是肝硬化并发症的预防和处理、肝癌的早期发现和治疗都是非常重要的。这也是下一步即小分子治疗后期要特别关注的问题。
Gane教授：在丙型肝炎患者发生肝硬化之前，治愈丙型肝炎非常重要，可以阻止这些患者进展至肝硬化以及发生肝细胞癌（HCC）或肝衰竭等威胁生命的并发症。我确信，得益于DAA治疗，将来肝硬化和HCC患者的数量会大幅减少。
肝硬化患者应用DAA治愈丙型肝炎之后，仍然需要每6个月进行复查，持续监测HCC的发生风险。目前尚无证据表明，肝硬化患者在治愈丙型肝炎之后其发生HCC的风险就被消除，我们还需要长期的随访研究来观察在应用DAA治愈丙型肝炎之后，HCC的风险是降低还是增加。在我的临床实践中，如果一名肝硬化患者接受DAA治疗并清除病毒，我们会对他的HCC风险进行终生随访。
HBV/HCV合并感染
“在DAA治疗时代，对于HBV/HCV共感染的患者，在使用DAA的时候应该密切关注HBV再激活的现象。”（谢青教授）
谢青教授：中国有一些流行病学调查数据显示（非大样本流行病学调查），在丙型肝炎患者中，共感染HBV的比例为4%~5%。原因非常好理解：第一，中国的HBV感染率相对较高；第二，乙型肝炎和丙型肝炎有一些共同的传播途径。
如果出现共感染，疾病进展可能更快，发生肝硬化或肝癌的风险可能会更高。而现在，HBV/HCV共感染患者接受DAA治疗丙型肝炎时出现肝炎活动的问题引起了大家的关注。例如有报告显示，以索磷布韦为基础的无干扰素方案治疗确实对丙型肝炎治愈带来了很大的获益，但在HBV共感染人群中可导致30%~40%的患者出现HBV再激活。体外研究显示，HCV感染可以诱导干扰素诱导基因（ISG），而在HBV和HCV共感染的细胞系统中加入DAA药物索磷布韦后可以降低ISG的表达，从而诱导HBV复制，这可以解释上述临床现象。由于干扰素有一定的抗病毒作用，因此在过去应用干扰素联合利巴韦林（PR）治疗时，这个现象不明显。但在DAA治疗时代，对于HBV/HCV共感染的患者，在使用DAA的时候应该密切关注HBV再激活的现象。
在最新的国外指南中也已经有一些推荐意见。第一、在使用DAA治疗丙型肝炎前，应该筛查乙肝血清学标志物，检测有没有共感染HBV。第二、如果确认HBV/HCV共感染，在使用DAA时应该根据HBV复制的情况，给予相应的抗HBV的核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗过程当中应该密切监测HBV DNA的水平和乙型肝炎活动的情况。
干扰素经治人群不再难治，DAA经治人群已有对策
“干扰素治疗失败患者作为难治性人群的时代已经过去。”（魏来教授）
“（DAA治疗失败）患者仍然是难治性人群。因为他们主要是由于耐药相关置换（RAS）而发生治疗失败，因此成为应用标准DAA治疗获得治愈的一大障碍……已经出现了挽救治疗方案。”（Nezam Afdhal教授）
魏来教授：干扰素治疗失败患者作为难治性人群的时代已经过去。当前我们可以使用有效的DAAs口服药物。在既往干扰素治疗失败或者既往从未接受过干扰素治疗的人群中，这些药物治疗后的病毒学应答率没有显著性差异。因此，干扰素治疗失败人群已经不再是挑战和问题。国外已经有了一些DAA治疗失败的研究数据。我国患者刚刚开始接受DAA治疗，今后是否也会遇到类似的问题，需要我们在工作中不断观察积累经验和进一步深入研究去发现。
Afdhal教授：之前应用干扰素治疗或失败，并不影响对DAA的应答。DAA直接抑制病毒复制，与干扰素的作用机制完全不同，后者通过刺激宿主的干扰素基因发挥作用。因此对干扰素治疗失败的患者应用DAA治疗，仍然可以获得95%以上的治愈率，这些患者不再是难治性患者。
然而，随着越来越多的患者应用DAA治疗（2016年，全世界范围内有100万人应用DAA治疗），出现了DAA治疗失败的患者。假设治愈率为95%，5%的患者治疗失败，相当于去年有50000例DAA治疗失败者，这些患者仍然是难治性人群。因为他们主要是由于耐药相关置换（RAS）而发生治疗失败，因此成为应用标准DAA治疗获得治愈的一大障碍。
令人非常兴奋的是，目前已经出现了挽救治疗方案--新型三联药物组成的单片药物对DAA治疗失败的患者非常有效。例如，在去年波士顿美国肝病学会年会上，我们报告了联合应用索磷布韦、维帕他韦和voxilaprevir治疗方案的数据，对DAA治疗失败患者的治愈率大于90%。该方案尚未被任何国家批准，但这表明新药的研发让我们能够治疗各种类型的HCV感染患者，甚至DAA治疗失败人群。
总结
现有的标准DAA联合治疗方案可以使治愈率提高到95%以上，因此要实现在2030年全面清除丙型肝炎主要危害的目标，主要瓶颈已不再是医药水平的落后，而是整体治疗率和药物可及性的低下。多位专家都一致提出了发现更多患者、治疗更多患者和提高药物可及性的建议。这里便以潘启安（Calvin Pan）教授的话为例结束本文：
“即使是在美国，仍然有大量HCV感染者未接受筛查，未得到诊断，只有一小部分患者接受治疗。我们需要提高HCV诊断的可及性。首先，限于有限的财政资源，我们不能对所有人群进行筛查，而是应该集中筛查那些高危人群。其次，我们需要提高认识，许多人并不清楚丙型肝炎传播的风险因素，如果通过公众教育或医生对患者进行教育，让人们清楚丙型肝炎传播的风险因素，就可以提高认识，从而使更多的潜在患者接受筛查。最后，全球以及中国的肝病医生需要共同努力，倡导提高患者对DAA的可及性。中国医生需要督促政府加快批准这些药物用于对治疗有迫切需要的濒临失代偿患者，我们通过共同努力，将有望在中国清除丙型肝炎”。
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