在第26届亚太肝病学会年会（APASL）上，《国际肝病》邀请了大会主席侯金林教授、贾继东教授、段钟平教授、窦晓光教授、谢青教授、张欣欣教授、尚佳教授、王宇明教授、唐红教授和韩英教授，讨论初治、经治和特殊人群慢乙肝患者的最佳管理策略，帮助临床工作者“行动起来，治愈肝病”，为中国“消除”慢乙肝威胁贡献力量。本期介绍初治患者的最佳长期管理策略。

 

　　初治患者管理的基本原则和指南推荐

 

　　持续抑制病毒是实现慢乙肝治疗目标的基础，NA在其中发挥了重要的作用，但耐药不仅使疾病进一步进展，增加肝脏失代偿和发生肝癌的风险，还增加了后续治疗的难度和长期治疗的医疗成本。为持续抑制病毒复制，减少耐药风险，国内外各指南和专家共识均强调，初治时应首选能强效抑制病毒、耐药屏障高的药物，如替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（表1）。

 

　　其中，TDF治疗初治慢乙肝患者8年，98%（HBeAg阳性）和99.6%（HBeAg阴性）的患者达到HBV DNA检测不出（＜400 copies/mL），且未检测到相关耐药。其全球注册三期及四期研究、一些回顾性队列研究以及国外多项真实世界研究报告亦未发现与TDF本身相关的耐药突变位点。

 

　　表1. 国内外慢乙肝指南抗病毒治疗初治一线方案推荐

　　对于初治患者管理的注意事项，侯金林教授表示，治疗前应对患者的肝脏疾病、共病和全身状况，以及其他特殊诉求（如生育）进行全面评估，制定治疗和随访计划。他强调：“开始选择治疗药物时，一定要选择指南中推荐的一线药物，口服替诺福韦二吡呋酯（TDF）或恩替卡韦，有特殊需要的患者可选择长效干扰素或普通干扰素。而不是先选择非一线药物、等应答不佳或耐药后再来调整治疗。这也是当前所有指南一致推荐的。”

 

　　张欣欣教授分析了病毒耐药产生的机制，她解释道：“HBV是否会发生耐药与药物抑制病毒复制的能力、病毒准种的复制能力及对药物的敏感性有关。患者既往的NAs治疗史、宿主的药物代谢能力和免疫状态也会影响耐药的发生。临床上预防耐药发生的首要措施是选择强效高耐药屏障的药物，其次是正规服药，第三是加强监测，及早发现及时处理。需要强调的是，如果患者既往接受了低耐药屏障药物的治疗（如LAM、ADV），耐药可能性会显著增加”。

 

　　韩英教授列举了几项来自欧洲的有关TDF的真实世界研究进一步加以说明。这些研究的观察周期均在三年以上，共纳入了约一千四百例患者。整体结果显示，接受TDF治疗3年，90%以上的患者达到HBV DNA检测不出。“所以，从长期看，替诺福韦能有效抑制HBV的病毒复制。我国应用TDF的真实世界数据目前还只有一些小样本数据，但也显示该药可有效降低病毒复制，耐药发生率低”。

 

　　重视慢病管理和长期用药安全

 

　　窦晓光教授则提醒临床医生注意乙肝患者的慢病管理，“乙肝和丙肝不一样，不能在短期内治愈。因此乙肝患者的治疗依从性十分重要，有时是决定治疗成败的最关键因素。希望医生能够正确认识患者管理的问题。”

 

　　另外，注意长期用药安全也是慢病管理的重要任务。NA的总体安全性和耐受性都较好。但在长期广泛的应用过程中，也报告了一些不良事件。由于TDF与ADV结构相似，临床比较关注其骨骼和肾脏的安全性。但根据现有的证据来看，基线肾功能正常的患者使用TDF治疗3~5年后，肌酐清除率下降至≤50 mL/min的发生率极其少见（＜1%）；近1%的患者出现低血磷，其中大多数患者可恢复，无需调整剂量、中断治疗或补充磷。2015年的AASLD指南中认为，ETV和TDF对肾脏和骨骼的长期潜在影响并无明显差异。

 

　　侯金林教授在本届APASL上报告的TDF治疗我国慢乙肝初治患者的III期试验结果显示，在不同试验方案组中，治疗5年，不良事件发生率不到1%（0.8%和0.4%），导致停药的不良事件发生率仅有2%左右（2.3%和2.4%）。仅有1例患者证实肌酐较基线升高0.5 mg/dL，未停药继续治疗后逐渐下降。未见患者出现CrCl＜50 mL/min或血肌酐≥2.0 mg/dl。有3例证实低血磷的患者在基线即存在异常，治疗并未加重低血磷。可见，TDF单药长期治疗的安全性和耐受性都很好。

 

　　专家们提醒医生，不管应用哪种NA，治疗前都应充分评估患者、教育患者，治疗期间按照指南推荐，定期对相关指标进行随访复查，从而及时做出应对。

 

　　初治患者治疗的更高目标

 

　　当前最新的乙肝指南均提出了HBV“功能性治愈”的概念，将HBsAg血清学转换作为更高的治疗目标。但干扰素和NA单独应用时要想达到这一目标并不容易，因此学者们在不断地探索新的治疗方案。

 

　　唐红教授以Marcellin教授2016年正式发表于Gastroenterology的一项全球、随机、对照、开放标签研究为例，对这一问题进行了进一步解释。该研究共纳入740例不伴肝硬化的慢乙肝患者，结果显示初始联合TDF和PEG-IFN治疗（干扰素疗程为48周），HBsAg的阴转率显著高于单用IFN或TDF，48周的累积HBsAg阴转率为7.3%，HBsAg血清学转换率为5.7%，72周时HBsAg阴转率达9.1%，血清学转换率达8.1%。当然停药后的长期预后还需深入观察。我国学者在干扰素与NA的联合或序贯治疗方面开展了多项研究，为临床提供了参考。相信将有部分合适的患者有望实现有限疗程和临床治愈。

 

　　当前不足和展望

 

　　贾继东教授指出，数据显示，目前我国接受治疗的慢乙肝患者中，90%选择核（苷）酸类似物治疗，但临床应用中非一线推荐药物仍占了相当大的比例，如2013年强效低耐药药物（当时仅有恩替卡韦）的使用比例不足1/3。这一情况到2016年年底虽有所改善，但仍需加强。随着替诺福韦二吡呋酯在中国的上市、药物价格的降低和进入医保（编者注：2月21日发布的新版国家医保目录中纳入了替诺福韦二吡呋酯，本采访时间为2017年2月16日，彼时该目录尚未公布），结合指南的不断推广和普及，临床医生在选择一线用药时可能会更接近指南推荐。