慢性乙型肝炎临床治愈的定义
慢性乙型肝炎（CHB）是我国重要的公共卫生问题，其治疗面临着很大挑战。抗病毒治疗的终点包括：第一步，获得HBV DNA的持续抑制；第二步，在HBV DNA持续抑制的前提下，获得HBeAg血清学转换；第三步，在达到上述目标的前提下，保持HBsAg清除或血清学转换。
目前，多部指南提出临床治愈作为CHB的治疗目标，定义为CHB患者停药之后，保持HBsAg清除或伴有HBsAg血清学转换，HBV DNA检测不出，丙氨酸氨基转移酶等肝功能生化检测指标保持正常，肝脏炎症和纤维化程度明显减轻。达到临床治愈后，患者的转归明显改善，包括肝硬化或肝细胞癌（HCC）的发生风险明显降低。
现有抗病毒药物的特点
目前，用于治疗CHB的抗病毒药物主要包括聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和核苷（酸）类似物（NA）两大类，其中，PEG-IFN兼具抑制HBV DNA和提高宿主免疫功能的作用，口服NA则直接针对HBV的DNA聚合酶发挥作用，这两类药物分别具有各自的优点和不足。
PEG-IFN的主要优点包括：疗程相对固定，兼具抑制HBV DNA和提高宿主免疫功能，使更多患者有机会达到HBeAg血清学转换，甚至达到临床治愈，即停药之后，保持HBsAg清除或伴有HBsAg血清学转换，HBV DNA检测不出，停止治疗后保持持续病毒学应答，其不足之处为需要皮下注射用药，并且有不同程度的不良反应，但是，从目前临床经验来看，大多数患者的耐受性良好。
口服NA包括拉米夫定、阿德福韦（ADV）、替比夫定、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）等，可以使患者获得持续病毒学抑制，从而控制病情，延缓疾病进展，主要的不足之处为需要长期甚至终生用药，即使长期治疗，HBeAg血清学转换率较低，达到临床治愈的几率更低，停药后的复发率较高，即使达到指南停药标准，仍然有相当高比例的患者发生复发，甚至引起病情加重，尤其是原有肝硬化基础的患者，临床实践中，不应随意停用NA治疗，如果有些患者达到停药标准要求停药，一定督促患者注意密切监测，警惕停药后复发，甚至病情加重的风险。
CHB初治患者的治疗
CHB初治患者主要分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两大类，国内外指南明确推荐：应用PEG-IFN或NA中强效、低耐药的ETV和TDF作为CHB初治患者的一线治疗药物。
对于HBeAg阳性初治患者，在参考指南推荐意见的基础上，可以根据患者的一些基线特征，选择将来更容易达到HBeAg血清学转换，甚至达到HBsAg清除的优势人群，选择应用PEG-IFN治疗，让患者有机会获得临床治愈，即使达不到临床治愈，至少让患者有机会达到HBeAg血清学转换。根据PEG-IFN治疗HBeAg阳性CHB初治患者，包括国际Ⅲ期注册临床试验以及真实世界临床实践多项观察性研究的数据，对于基线转氨酶水平较高、HBV DNA载量较低、HBsAg定量水平较低的患者，应用PEG-IFN治疗48周，停药之后随访24周，HBeAg血清学转换率为33%~35%，停药后继续随访至1~3年，HBeAg血清学转换率持续提高至40%-45%，部分患者可获得HBsAg清除。如果患者具有上述基线优势，可以鼓励患者尝试应用PEG-IFN治疗。
CHB经治患者的治疗
根据中国肝炎基金会的调查数据，目前，我国CHB患者治疗人群选择应用NA的比例为60%-70%，其具有口服方便和安全性好等优势，大部分患者的耐受性良好。但是，在使用NA治疗的大量人群中，包括治疗时间超过10年的患者，获得HBeAg血清学转换及HBsAg清除的患者比例仍然较低，如果未达到HBeAg血清学转换，这些患者难以停药。在CHB患者应用NA长期治疗过程中，可能发生一些不良反应，诸如ADV长期治疗过程中，特别是老年患者等肾损害高危人群有发生肾损害等不良反应的风险。近年来，我国学者已经进行多项临床研究，包括多中心临床研究和临床实践研究，对如何管理NA经治患者进行探讨，对于应用NA治疗，达到HBV DNA控制的患者，希望通过其他方法，包括联合或转换至PEG-IFN的方案，提高HBeAg血清学转换及HBsAg清除率。
最早的ARES研究是中欧学者共同完成的临床项目，对NA经治患者加用PEG-IFN治疗是否可以提高疗效进行探讨，在应用ETV治疗半年，达到HBV DNA控制，HBeAg水平仍然较高，尚未获得HBeAg血清学转换的患者中，加用PEG-IFN治疗24周，获得HBeAg血清学转换且HBV DNA<200 IU/mL的患者比例显著高于继续单用ETV治疗组，此外，加用PEG-IFN治疗获得HBeAg血清学转换，患者停药后的复发率显著低于单用NA治疗达到HBeAg血清学转换后停药的患者人群，提示应用该方案可以使部分患者实现安全停药。在ARES研究的基础上，中欧学者开展了PEGON研究，对于应用NA治疗超过1年以上，HBV DNA控制良好，尚未获得HBeAg清除或血清学转换的患者，加用PEG-IFN治疗48周，与继续单用NA治疗相比，疗效明显提高。
在上述研究的基础上，我国学者进行了两项随机对照试验，已经在国际和国内会议报告了相关研究结果。宁琴教授主持的OSST研究纳入应用ETV治疗后，HBV DNA控制良好，HBeAg水平<100 PEIU/mL的CHB患者，换用PEG-IFNα-2a治疗，与继续ETV治疗48周相比，可以使HBsAg清除率明显提高至16%左右，表明该方案可以使一部分患者获得临床治愈。
任红教授等主持的New Switch研究纳入应用NA治疗后获得HBV DNA控制，达到HBeAg清除，但是尚未达到HBeAg血清学转换的CHB患者，转换至PEG-IFNα-2a治疗48或96周，结果表明，基线HBsAg水平<1500 IU/mL转换至PEG-IFNα-2a治疗的患者可以获得较高的HBsAg清除率，即达到临床治愈，这些患者停药后的复发率极低，临床预后显著改善，亚组分析表明，基线HBsAg水平较低且转换至PEG-IFNα-2a治疗24周时HBsAg水平<200 IU/mL的患者治疗48周或96周结束时的HBsAg清除率高达50%-60%。
目前，瑞金医院正在开展一项Pyramid研究，纳入应用NA治疗后获得HBV DNA控制，达到HBeAg清除，但是尚未达到HBeAg血清学转换的CHB患者，加用PEG-IFN联合治疗48周，其中，对于治疗24周时HBsAg水平<200 IU/mL的患者，鼓励患者继续治疗至48周，如果治疗24周时HBsAg水平下降不明显，则可以调整治疗方案，维持原来的NA治疗，有利于控制病情。
对于HBeAg阴性的NA经治患者，国内也在进行一些相关研究，对转换至PEG-IFN治疗或加用PEG-IFN联合治疗的效果进行探讨，期望患者最终获得临床治愈。
PEG-IFN可以降低慢乙肝患者的HCC发生风险
关于CHB治疗的终点，除了最终降低患者的肝硬化发生风险之外，还要降低患者的HCC发生风险。对现有的两大类抗病毒药物进行对比，NA治疗可以有效控制HBV DNA，改善远期预后，但是，如果患者已经发生肝硬化或者具有HCC发生的高风险，即使已经应用NA长期治疗，HBV DNA和生化指标控制良好，仍然有部分患者最终发生HCC，因此，应用NA治疗虽然可以降低CHB患者的HCC发生风险，但是并未完全消除这一风险。与之相比，干扰素或PEG-IFN具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等多重作用。长期随访临床研究表明，应用PEG-IFN治疗后，CHB患者的HCC发生风险显著降低。我国台湾学者近期发表的一项研究以及任红教授等报告的研究均证实，应用干扰素或PEG-IFN治疗，对于降低CHB患者HCC发生风险的效果优于NA治疗。