编者按：

　　“第七届亚太肝病诊疗技术联盟（APALD）年会”于2015年9月18～20日在中国-青岛顺利召开。会议期间，《国际肝病》有幸邀请到APALD理事长、首都医科大学附属北京地坛医院副院长成军教授就APALD年会的历程、发展，及乙型肝炎治疗、cccDNA研究和应用进行了访谈。

　　《国际肝病》：作为本次大会的主席，请您谈谈北京亚太肝病诊疗技术联盟（APALD）的背景和发展

　　成军教授：这次会议的名称是第七届亚太肝病诊疗技术联盟年会，简称APALD，名称有一些改变，前六届都称为地坛国际感染病会议。这次会议以联盟形式召开，仍沿用原来国际交流平台的风格。APALD是一个正式登记的社团组织，或称非政府组织（NGO）。联盟工作范围非常广泛，主要职能是把高校、研究机构、药厂、器械厂、医院、医生等整合起来，建立肝脏疾病的产、学、研一体化平台，也包括会务、会展、咨询、国际学术交流及为政府承办的一些事项。联盟承办三份学术期刊，包括《中华实验和临床感染病杂志》、《中国肝脏病杂志》及《Infection International》，这次会议也是联盟所举办。

　　联盟已启动APP平台，已有上千名医生加入，这是一个很好的交流平台。开幕式上，我们启动了千县万医培训工程及肝脏疾病精准诊疗技术平台建设项目，同时为省联盟及会诊中心进行了授牌。我们将来的目标是建立全国性联盟组织，使每省都有联盟。建立培训平台的最终目的是使全国肝病专家获得很好的培训，提高他们的理论及临床水平，使广大肝病患者受益。

　　《国际肝病》：此次大会与以往相比有何不同？大会设有哪些特别的议题？

　　成军教授：这次会议继2012年第六次会议以后两年召开。首先，APALD是一个非盈利的学术平台及学术机构，可以获得一些外资及合资公司的赞助；第二，改变了会议名称；第三，会议地点由北京转至北京以外；最后是时间由炎热的七月份调整至九月。在联盟第三次理事会上，决定2016年9月16日~18日在西安召开第八届APALD年会。由于两年没有召开，我们希望今年达到500人的规模，但是参会人员出乎意料，注册当天下午会议资料就发放完了。从规模上看，这次国际学术会议的交流平台是非常重要的，广大肝病专家的积极参予是对会议主办及组织方极大鼓舞，因此我们将来会努力把会议办得越来越好。会议组织延续了以往的风格，邀请了美国斯坦福大学、加州大学、布朗大学的肝病教授，还有日本、韩国、俄罗斯、印度的教授来参加。我们保持这样的国际学术交流平台，同时要求国内专家用英语发言。国内中文肝病学术会议很多，但是作为一个大国以及大型学科，我们需要有这种纯英文的学术交流平台来跟国际接轨。

　　《国际肝病》：现在有DAA药物可以治愈丙肝，而对于乙型肝炎，您觉得目前治疗瓶颈是什么？

　　成军教授：慢性丙型肝炎的治疗目前由PEG-IFN\RBV逐步转换到全口服直接抗病毒药（DAA）。从病毒学方面说，DAA能够在较短的疗程中治愈绝大部分患者。遗憾的是目前我国一些患者还用不上这些药物。目前我国有几个药物正处于注册阶段，希望能够尽快完成临床试验，并上市造福中国HCV患者。但是，应用DAA消灭HCV，对肝炎-肝硬化-肝细胞癌（HCC）这个连续的疾病进程而言，并非100%被阻断，丙型肝炎是否就此终结仍值得怀疑，仍需要更长时间的观察。慢性肝病过程一旦被启动，即使病毒不存在，其仍会向肝硬化及HCC发展，也需要我们特别关注。慢性肝病可能不会因为抗病毒治疗有效就不再进展。其原因、机制及结果尚不清楚。

　　对于慢性HBV感染，口服核苷类似物治疗应用比较广泛。美国、欧洲及亚太的治疗指南都推荐一线使用恩替卡韦（ETV）及替诺福韦酯（TDF）。TDF在临床应用时间不长，新药替诺福韦艾拉酚胺（TAF）也已开展Ⅲ期临床试验。核苷类似物抑制HBV非常有效，但疗效还处于同一个水平。乐观的看，3～5年后可能还会有更多新药上市。由于HIV及HCV的药物研发已经达到了很高的水平，现在很多专家及医药公司已转换到对HBV的抗病毒治疗研究上。

　　肝病专家和HBV患者都十分关心是否需要终身服药。我认为如果将来没有更多新药，应当终身服药以持续抑制HBV。但是这也可能被新药打破。我常建议患者在下一个新药出现前坚持服药，病人的依从性就会提高，心理压力也可得到缓解。很多患者误认为只要开始抗病毒药物治疗就不能停药，这也是他们迟迟不愿抗病毒治疗或难以坚持的很重要原因。由于医患之间的知识不对称，我们一定要与患者深入交流。使他们树立治疗的信心，使其坚持目前最好的抗病毒治疗方式。

　　《国际肝病》：您的团队在cccDNA研究上取得了很多进展，请谈谈cccDNA研究的最新成果

　　成军教授：HBV复制的最原始模板是cccDNA，存在于细胞核内。cccDNA是HBV DNA、HBV核心蛋白及组蛋白结合缠绕而成的“mini-chromosome（微型染色体）”，其在自然条件下代谢的周期非常长。目前的抗病毒治疗只是抑制3.5kb的前基因组RNA逆转录为子代HBV DNA，只作用于肝细胞核以外的步骤。但是肝细胞核内的cccDNA仍然持续转录成大小分别为3.5、2.4、2.1、0.7 kb的mRNA，再翻译成各种病毒抗原，如HBsAg、HBeAg、HbcAg，HBV DNA聚合酶等。抗病毒治疗并未对这条通路发挥作用，因此，经过ETV或TDF 抗病毒治疗后，HBV DNA很快转阴检测不到，但HBsAg仍然阳性且可持续很长时间,，而且一小部分患者进展为HCC。这其实很容易理解，cccDNA仍然存在，其编码的mRNA及mRNA编码的病毒抗原仍然持续存在，免疫病理机制及疾病进展仍然存在。抗病毒治疗如4006方案中使用拉米夫定治疗肝硬化患者3年可使HCC发生率减少一半。最新研究显示，ETV平均治疗2.7年可使HCC减少59%，但也无法达到100%。抗病毒治疗虽然有效，但不能完全杜绝疾病进展，更不会完全杜绝肿瘤发生。因此不能放松对肝硬化患者肿瘤的筛查。

　　HBV cccDNA是将来抗病毒治疗的重要靶点。我们课题组早年使用酵母双杂交技术筛选HBV核心蛋白的结合蛋白，发现了一些新基因。我们关心的一个重要问题是，这些新基因能够和HBV核心蛋白结合，其在mini-chromosome形成中发挥怎样的功能，这些作用机制是否可能为抗病毒治疗提供机会。

　　《国际肝病》：cccDNA与HBV-DNA、HBeAg、HBsAg等临床指标相比，应用中存在哪些优势和不足？

　　成军教授：HBV DNA在血液循环中可以检测到，可以作为病毒载量的重要指标。cccDNA正常情况下存在于肝细胞核内，只有肝细胞死亡、破坏时释放入血液，才能在血液循环中被检测到。 而对肝细胞核内的cccDNA的检测需要通过肝活检取得肝组织，但是此类侵袭性操作不能经常进行或者重复性操作。所以不能把cccDNA作为一个常规的检查来做。cccDNA及病毒RNA可以翻译多类病毒抗原，这些抗原是抗病毒治疗的重要指标，但是其会受到很多因素的影响。HBV 具有以基因片段的方式整合入人体基因组的特点，如果整合在有活性的启动子下游，即使只有病毒片段也能表达病毒抗原，此时抗原水平与病毒载量并没有直接关系，因此具有一定局限性。总的来讲，抗原由病毒产生而抗体由人体产生，因此其在诊断及反映抗病毒治疗应答方面有很重要的应用价值。HBsAg、HBeAg及HBV核心抗原相关抗原等的定量将来也可能作为反映HBV感染和抗病毒治疗应答的重要替代指标。