黄丽虹，香港中文大学内科及药物治疗学系消化疾病研究所教授、英国爱丁堡皇家内科医学院院士，致力于肝纤维化的非侵袭性诊断、慢性乙型肝炎和丙型肝炎相关肝癌的风险预测和早期诊断，以及非酒精性脂肪性肝病的诊治。《国际肝病》特别邀请黄教授就慢性乙型肝炎的监测问题撰稿，全文翻译如下。

 

　　慢性乙型肝炎（CHB）是一个全球性公共卫生问题，超过3.5亿人受累，患者大多数为亚太地区居民。CHB是一种免疫介导性疾病，由于宿主免疫清除力和HBV之间的相互作用多种多样，导致不同患者的疾病活动度存在很大差别，一些患者获得免疫控制和清除HBsAg，长期预后非常好，而长期不能获得免疫控制的其他患者则发生进展性肝纤维化，最终可导致肝硬化和肝细胞肝癌（HCC）。治疗CHB可阻止疾病进展，降低肝脏相关并发症的风险。

 

　　在实施普遍接种疫苗规划的时代之前，垂直传播是亚洲地区HBV感染的主要来源。围产期慢性HBV感染的自然史非常复杂，因为婴儿和儿童的免疫系统不成熟，并且由于在子宫内暴露于HBV抗原，HBV特异性免疫应答受到抑制，他们有持续较久的免疫耐受期，特征为HBV DNA水平较高和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平持续正常。尽管存在个体差异，患者通常在30～50岁进入免疫清除期，该期的特征为ALT水平升高，其转归多变，一些患者可获得HBeAg血清学转换和HBV DNA抑制，进入非活动性慢性HBsAg携带者阶段，通常预后良好，而其他患者不能控制HBV，停留于免疫清除期多年，导致累积性肝损伤、进展性肝纤维化和肝硬化的发生。此外，有10%～20%的HBeAg阴性患者仍然为病毒载量较高，并且ALT水平升高，通常称之为再激活期。

 

　　各大地区指南均推荐对尚不满足治疗标准的CHB患者进行定期监测，主要包括生物化学、病毒学、纤维化/肝硬化和HCC这四大方面的监测。

 

　　生物化学监测

 

　　ALT是最常用于慢性肝病患者的检测指标之一，CHB患者的ALT水平与肝脏炎症坏死相关，传统上，基于表观健康者的参考水平，ALT的正常上限设为40～70 IU/L，然而，临床证据表明，这样的水平可能太高。当肝脏疾病的风险因素被排除时，似乎ALT的最佳截点值应该为男性低于30 IU/L和女性低于19 IU/L。对于ALT正常的HBeAg阳性患者，应该每3～6个月进行一次ALT检测，每6～12个月进行一次HBeAg检测；对于ALT持续正常的HBeAg阴性患者，可以每6～12个月进行一次ALT和HBV DNA检测。对患者进行监测时，我们还应该注意失代偿的生化标志物，即血清白蛋白降低、胆红素升高以及凝血酶原时间延长。

 

　　病毒学监测

 

　　（一）HBsAg——从定性到定量

 

　　HBsAg又名澳抗，是HBV感染的标志。HBsAg阳性表明存在HBV感染，HBsAg持续超过6个月则表明慢性感染。在慢性HBV感染患者中，HBsAg血清学清除（即HBsAg清除伴或不伴有抗-HBs的出现）被认为是功能性治愈。自从1965年发现HBsAg以来，尽管已经有很长时间可以对HBsAg定量进行标准化检测，但医生只是对其阳性或阴性感兴趣。当研究表明HBsAg水平较低与肝内共价闭合环状（ccc）DNA含量较低相关，与HBsAg血清学清除可能性增加以及HCC风险降低有关时，开始对定量HBsAg检测的应用产生热情。在HBeAg阳性患者中，HBsAg与cccDNA的相关性较高，但是，在HBeAg阴性患者中，对二者的相关性存在争议。

 

　　由于血清HBsAg水平下降可以反映肝内cccDNA的清除，已经发现HBsAg水平的变化可用于对聚乙二醇干扰素（Peg IFN）的治疗应答进行预测和监测。在HBeAg阳性患者中，基线HBsAg水平较低与Peg IFN治疗后的HBeAg血清学转换存在一定的相关性，但是其临床应用有限；另一方面，对Peg IFN治疗发生应答的患者通常表现为在第12周和24周时，HBsAg显着下降至较低水平。在HBeAg阴性患者中，香港和台湾的小型研究表明，血清HBsAg水平<100～200 IU/mL可以预测停用拉米夫定后的持续应答和HBsAg血清学清除，但是，尚需更大型的研究以及其他患者人群对这些结果进行验证。目前，HBsAg清除仍然被推荐作为考虑停用核苷（酸）类似物（NUC）的标志。

 

　　（二）HBV DNA

 

　　对基于聚合酶链反应的血清HBV DNA检测的研发已经彻底改变了HBV的诊断，目前，商业化检测HBV DNA的定量下限通常为20 IU/mL或以下。因为HBV DNA是病毒复制的指标和抗病毒治疗的主要目标，目前指南支持对ALT水平升高和HBV DNA水平> 2000～20 000 IU/mL的患者以及可检出HBV DNA（不同指南的截点值有细微差异）的肝硬化患者进行抗病毒治疗，此类推荐意见是基于观察性研究，表明HBV DNA水平较高与将来肝硬化和HCC的风险存在强相关性。

 

　　HBV DNA是用于监测和确定患者对NUC治疗应答的最重要检测指标之一，如果应用低耐药基因屏障药物时，未能将HBV DNA抑制至检测不出的水平，则与耐药风险增加有关，推荐将抗病毒治疗改变为应用一种无交叉耐药的更强效药物。将HBV DNA抑制至检测不出的水平与肝硬化并发症和HCC的风险降低有关。病毒学突破的定义为应用NUC治疗期间，HBV DNA水平升高10倍，这是耐药或用药依从性较差的最早信号。

 

　　（三）耐药检测

 

　　如果应用高耐药基因屏障的强效NUC作为推荐的一线抗病毒治疗，可以不再需要进行耐药检测，但是，事实上，许多CHB患者，特别是亚洲地区的患者之前可能已经应用低耐药基因屏障的NUC。广泛采用的一种耐药检测系统称为SeqHepB，可以应用标准化方法对HBV基因组进行分析，与临床、病毒学、生物化学和基因组数据存在关联。

 

　　肝纤维化/肝硬化

 

　　即使进行定期监测，表面上为非活动性疾病状态的患者仍然可能在两次就诊之间发生ALT水平升高，从而发生累积性肝损伤，所以，对病毒载量较高的患者（HBV DNA水平≥20 000 IU/mL的HBeAg阳性患者以及HBV DNA水平≥2000 IU/mL的HBeAg阴性患者），特别是对年龄超过40岁、ALT轻度升高的患者，推荐进行肝活检。尽管如此，肝活检为有创性检查，患者不易接受。近年来，已经研发出一些无创性肝纤维化检测方法，并且经肝组织学验证，已经将瞬时弹性成像和血清检测作为广泛应用的措施，对CHB患者进行肝纤维化的初步评估。瞬时弹性成像通常较基于常规临床参数的血清检测更为准确；另一方面，诸如天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数以及肝纤维化-4指数等血清检测的花费较低，几乎所有患者都可以应用。肝活检可以用于血清检测结果不确定的病例。

 

　　HCC监测

 

　　由于亚太地区的CHB流行，继发于慢性病毒性肝炎的HCC是一个重要卫生问题。抗病毒治疗可以降低，但是并不能消除HCC的风险。因此，对应用抗病毒治疗，HCC发生风险仍然较高的患者，即肝硬化患者，进行HCC监测是必要的。十年前，已经推荐对存在HCC发生风险的患者进行监测，当时推荐的监测计划由每6个月进行腹部超声检查和血清AFP检测组成。HCC监测可检出体积较小、数量较少阶段的肿瘤，从而可以改善患者的预后，延长总体生存期。但不幸的是，即使接受定期HCC监测，仍有将近40%的患者于5年内死亡，这意味着目前的HCC监测仍然远非完美。

 

　　完美监测计划的关键组分包括一种准确的肿瘤生物标志物和最佳的监测间隔。血清AFP是用于HCC监测的最常用生物标志物，然而，AFP对于检出早期HCC的灵敏度（20%～65%）和特异度（50%～94%）较低，已经致使最近的美国指南放弃应用AFP，而单独应用超声检查作为HCC监测手段。尽管最近研究表明，在接受抗病毒治疗的患者中，AFP水平的特异度较高，但众所周知，这一普遍采用的肿瘤标志物仍然并非理想。

 

　　已经有少量HCC生物标志物处于研究中，例如，植物血凝素反应性AFP（AFP-L3）和脱-γ-羧基凝血酶原（DCP），尽管一些生物标志物最初显示前景良好，随后的研究却常常不能再现相似的结果。因此，最近的欧洲指南发表意见指出，仍然需要研发用于准确检出早期HCC的生物标志物。

 

　　结论

 

　　考虑到围产期慢性HBV感染的复杂自然史，对CHB患者在生物化学、病毒学、肝纤维化/肝硬化和HCC监测等不同方面进行监测是至关重要的，可为我们的患者提供最佳照护。