终末期肝病（ESLD）指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝脏功能不能满足人体的生理需求，包括各种慢性肝病的终末期阶段，表现为肝功能严重受损和失代偿，包括慢加急性肝功能衰竭（ACLF）、肝硬化急性失代偿、慢性肝功能衰竭和晚期肝细胞癌。感染可以诱发或加重ESLD，也是ESLD最常见的并发症之一，ESLD合并感染是造成ESLD死亡的主要原因，因此其治疗管理极为重要。
在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，南京大学医学院附属鼓楼医院感染病科吴超教授在主题报告中，分享了ESLD合并感染的抗菌药物选择、抗菌药物在ESLD中的药代动力学特点与血药浓度监测、人工肝支持时抗菌药物的应用等方面的进展。
一、ESLD合并感染现状和药物选择
ESLD合并感染原因包括肠道微生态改变、细菌移位、遗传易感性、免疫功能受损、激素、营养不良、有创操作和细菌定植增加等。感染部位包括腹腔、呼吸道、胆道、泌尿道、血流、胃肠道、皮肤软组织等，自发性腹膜炎最常见；常见病原体包括大肠埃希菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、念珠菌、曲霉菌。
ESLD合并感染往往导致器官功能衰竭及死亡风险增加、多重耐药（MDR）感染增加、抗菌药物疗效下降。全球肝硬化和细菌感染者的MDR发生率约为34%。ESLD合并感染的常见部位、病原菌和经验用药见表1。
表1. ESLD合并感染的常见部位、病原菌和经验用药
二、抗菌药物在ESLD中的药代动力学特点
由于ESLD的病理生理学特点，抗菌药物药代动力学（PK）特征会发生相应变化（图1）。
图1. 抗菌药物在ESLD中的药代动力学变化
研究显示，细胞色素P450（CYP450）酶系统是药物代谢的关键酶，药物通过CYP450清除，随着肝功能恶化，药物清除下降。不同药物经不同肝代谢酶代谢，即使肝功能水平类似，血药浓度也有差异（图2）。
图2. 肝功能与药物清除关系
三、常见抗菌药物在ESLD中的浓度监测和剂量调整
随排泄途径不同，常见抗菌药物在ESLD中的使用分为慎用、必要时减量、减量和无需调整（图3）。
图3. 抗菌药物在ESLD中的应用
抗菌药物在ESLD合并感染患者中的使用，需要根据治疗药物监测（TDM）设计或调整给药方案，以提高药物的疗效和减少不良反应的发生。TDM更适用于ESLD患者、危重症患者。常见抗菌药物在ESLD中的剂量调整如表2。
表2.常见抗菌药物在ESLD中剂量调整
替加环素（甘氨酰环素类抗菌药物）
⑴推荐剂量：负荷剂量100 mg，后维持剂量50 mg q12h；
⑵PK/PD分类：时间依赖性，具有较长的抗生素后效应（PEA）；
⑶最佳PK/PD指数：AUC0-24/MIC；
⑷临床疗效靶值：12.8-17.9。
2011年一项评估替加环素在不同程度肝硬化中的PK特点的研究，受试者包括肝硬化组25例（其中Child-Pugh A级10例，B级10例，C级5例）和健康对照组23例，100 mg静脉滴注单次给药，给药后按时间点留取血样检测血药浓度。
结果显示，100 mg负荷剂量后，PK方面，Child-Pugh A级与健康对照组的PK差异不大，Child-Pugh B和C级患者AUC显著增加，清除显著下降（表3）；血药浓度方面，Child-Pugh A级与健康对照组无显著差异，Child-Pugh B和C级患者血药浓度较高（图4）。
表3.替加环素在不同程度肝硬化中的PK特点
图4. 100 mg 负荷剂量后血药浓度变化
2室模型模拟不同维持剂量在肝硬化中的血药浓度特点：负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg q12h（Child-Pugh C级）血药浓度显著升高；负荷剂量100 mg，维持剂量25 mg q12h（Child-Pugh C级）血药浓度与健康对照相似（图5）。
这项研究提示，轻中度肝功能损害的患者对替加环素耐受性良好，可应用标准剂量；严重肝功能受损患者替加环素维持剂量建议减半应用。
图5. 2室模型模拟不同维持剂量在肝硬化中的血药浓度特点
利奈唑胺（噁唑烷酮类抗菌药物）
⑴推荐剂量：600 mg q12h；
⑵PK/PD分类：时间依赖性，具有较长的PEA；
⑶最佳PK/PD指数：AUC0-24/MIC；
⑷临床疗效靶值：≥80。
2019年一项评估利奈唑胺治疗肝硬化患者的PK与安全性的研究，受试者包括肝硬化组26例（Child-Pugh A级1例，B级13例，C级12例）和对照组26例，给药方案为600 mg q12h，3天后测血药浓度。2组PK比较见表3。
表3. 利奈唑胺在不同程度肝硬化中的PK比较
结果表明，肝硬化患者出现利奈唑胺血药浓度升高（>10 mg/L）是非肝硬化患者的11.4倍，利奈唑胺的血药浓度与乳酸水平呈正相关。肝硬化患者中标准剂量（600 mg q12h）利奈唑胺血药浓度显著升高，发生血小板减少及需要输注血小板比例显著升高，提示肝硬化患者在应用利奈唑胺治疗时应行TDM，全面评估疗效及安全性。
伏立康唑（吡咯类、三唑类抗真菌药物）
⑴推荐剂量：负荷剂量6 mg/kg q12h（D1），维持剂量4 mg/kg q12h；
⑵PK/PD分类：时间依赖性，具有较长的PEA；
⑶最佳PK/PD指数：AUC0-24/MIC或Cmin；
⑷临床疗效靶值：AUC0-24/MIC＞20，或Cmin 2mg/L。
2018年一项评估伏立康唑治疗Child-Pugh B级和C级肝硬化患者的疗效与安全性的研究，分为标准治疗组（伏立康唑200 mg q12h，静脉或口服）和减半剂量组（伏立康唑负荷量200 mg q12h D1，维持剂量100 mg q12h），共78例患者入组，3天达到稳态后留取血药浓度。
结果显示，标准治疗组伏立康唑药物浓度显著高于低剂量组（6.95 mg/L vs. 4.02 mg/L），Child-Pugh分级对药物浓度无显著影响，减半剂量组INR水平、应用CYP2C19抑制剂是影响伏立康唑血药浓度的危险因子（表4）。
表4. 减半剂量组的单因素和多因素分析
不良反应方面，2组分别为9例和7例，发生率无差异。不良反应组和无不良反应组血药浓度分别为5.90±2.40 mg/L和5.22±3.20 mg/L（P=0.37）。发生不良反应者，标准治疗组平均血药浓度6.52 mg/L，低剂量组4.76 ml/L。87.5%的不良反应发生在7天内。研究提示，在Child-Pugh B级和C级的肝硬化患者中，即使伏立康唑的维持剂量减半，血药浓度仍显著增高，需早期监测血药浓度。
西安交通大学第一附属医院赵英仁教授开展的肝衰竭患者应用伏立康唑的风险及影响因素研究中，受试者包括肝衰竭组58例和早中期肝硬化组23例，负荷量6 mg/kg，维持量2 mg/kg，3天达到稳态后留取血药浓度。
结果显示，肝衰竭组伏立康唑血药浓度明显高于早中期肝硬化组（P=0.036），肝衰竭患者中伏立康唑血药浓度异常发生率高于早中期肝硬化组（P=0.010）。多因素回归分析显示，INR是影响肝衰竭患者中伏立康唑血药浓度升高的独立预测因素（OR=4.007, P=0.033）。INR预测伏立康唑血药浓度异常AUC为0.746，最佳临界值为1.67，判断伏立康唑血药浓度异常的阳性灵敏度为95%，特异性为50%（图6）。
图6. INR的ROC曲线
研究提示，肝衰竭患者应用伏立康唑维持剂量减半时，仍易出现血药浓度升高；INR是影响伏立康唑血药浓度升高的独立预测因素。INR>1.67发生伏立康唑血药浓度升高的比例明显增加。
卡泊芬净（棘白菌素类）
⑴推荐剂量：负荷剂量70 mg，维持剂量50 mg qd；
⑵PK/PD分类：口服不吸收，浓度依赖性，具有较长的抗真菌药物后效应（PAFE）；
⑶最佳PK/PD指数：fCmax/MIC或fAUC0-24/MIC（fCmax：游离Cmax，fAUC：游离AUC）；
⑷临床疗效靶值：fCmax/MIC＞10或fAUC0-24/MIC＞20。
2021年一项研究显示，卡泊芬净可以用于ESLD患者，可降低侵袭性曲霉病的发生。2007年一项评估卡泊芬净在轻中度肝损伤患者中的药代动力学变化的研究，给药方案为对照组、轻度肝损伤组（卡泊芬净负荷量70 mg，维持量50 mg qd）、中度肝损伤组（卡泊芬净负荷量70 mg，维持量35mg qd）。
结果显示，中度肝损伤（卡泊芬净减量组）与对照组卡泊芬净AUC差异无统计学意义。轻度肝损伤组与对照组相比，卡泊芬净AUC升高（有统计学意义），但血药浓度升高幅度不大，故卡泊芬净在轻度肝损伤者可不调整剂量。
该研究提示，卡泊芬净在轻中度肝损伤患者中耐受性良好，中度肝损伤患者建议维持剂量减量至35 mg qd。
万古霉素（糖肽类）
⑴推荐剂量：500 q6h或1.0g q12h，重症感染负荷剂量25～30 mg/kg；
⑵PK/PD分类：时间依赖性，具有较长的PEA；
⑶最佳PK/PD指数：AUC0-24/MIC，Cmin；
⑷临床疗效靶值：AUC0-24/MIC 400-600，Cmin 15-20mg/L。
2019年一项研究旨在评估不同Child-Pugh分级的肝硬化患者中万古霉素的剂量。结果显示，不同Child-Pugh分级的患者万古霉素血药浓度差异无统计学意义。研究提示，肝硬化失代偿期患者存在潜在的肾功能损害，尽管应用低于标准剂量的治疗方案（2 g/24 h vs. 3 g/24 h），肝硬化失代偿期患者万古霉素浓度仍较高。
四、人工肝支持时抗菌药物的应用
人工肝是替代肝脏部分功能的体外支持系统，是治疗肝衰竭的有效方法，包括非生物型、生物型和混合型。非生物型技术包括血浆置换（TPE）、血液吸附、血液灌流和分子吸附再循环系统（MARS）。非生物型人工肝通过特殊的滤器将大部分血浆成分在体外进行分离、置换和吸附，达到清除体内大分子物质的目的，但同时也能清除部分抗菌药物，影响其疗效和安全性。
抗菌药物在TPE中清除的重要决定因素包括药物与TPE两方面。药物方面，TPE期间药物浓度越高、蛋白结合率（PB）越高（>80%）、表观分布容积越小（<0.2L），越容易被清除；TPE方面，与持续时间、TPE的频次、置换总量及液体种类相关。TPE时对高蛋白结合率抗菌药物用药建议见表5。而MARS通过白蛋白透析清除蛋白结合毒素及水溶性毒素，PB越高，越容易被清除。
表5. TPE时对高蛋白结合率抗菌药物用药建议
综上，建议尽量避免人工肝治疗过程中应用抗菌药物，治疗过程中进行TDM以指导治疗。
小 结
抗菌药物在终末期肝病中药代动力学发生变化。需要调整剂量的常用抗菌药物包括头孢曲松、头孢哌酮、替加环素、利奈唑胺、伏立康唑、卡泊芬净等。需关注人工肝支持对抗菌药物药代动力学影响。ESLD患者用药过程中需行TDM，以精准评估疗效及安全性。
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专家简介
吴超
主任医师，教授、博士生导师
江苏省医学会感染病学分会主任委员
中华医学会感染病分会委员
中华医学会肝病分会委员
南京大学病毒与感染病研究所所长
美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）会员
欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID 会员
承担多项国家自然科学基金、国家“十三五”传染病重大专项子课题及省部级科研项目，在研科研经费2000余万元。
发表第一及通讯作者学术论文130 余篇，其中SCI 收录130 余篇； 累计影响因子>1000，最高影响因子 71.071，包括Lancet Infect Dis，Hepatology，J Hepatol，JAMA NETWORK等期刊。
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