2023年1月6～8日，由中华医学会和中华医学会肝病学分会主办、厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在美丽的“海上花园”厦门成功举办。肝病学领域的专家齐聚一堂，以线下线上相结合的方式，交流了肝病研究领域的最新成就和发展趋势。
会上，中华医学会肝病学分会副主任委员、中国医科大学附属盛京医院感染科窦晓光教授做了题为“精准免疫分期指导慢乙肝抗病毒治疗”的精彩报告。《国际肝病》特此将窦晓光教授的演讲内容整理如下，供读者学习参考。
免疫分期与临床诊断的关系及意义
我国慢性HBV感染者多数为围生期或婴幼儿时期感染，根据自然病程可以把慢性HBV 感染的自然史划分为4个免疫分期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期，相应的临床诊断分别为慢性HBV携带状态、HBeAg阳性慢性乙肝（CHB）、非活动性HBsAg携带状态和HBeAg阴性CHB。应用病理、生化、血清和病毒学等指标，可以对患者进行免疫分期和临床诊断。
以前对CHB患者进行抗病毒治疗需要选择时机，即患者处于CHB活动期，包括免疫清除期和再活动期，或者相应的临床诊断为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB时，才进行抗病毒治疗。如果患者处于非活动期，包括免疫耐受期和免疫控制期，或者相应的临床诊断为慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态，则不进行抗病毒治疗。
抗病毒治疗的适应证逐渐放宽
CHB是由HBV感染所引起的慢性进展性疾病，治疗的目的是彻底清除HBV，如果不能清除HBV，则需要长期持续抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其他并发症的发生，从而改善生活质量，延长生存时间，并且降低传播。
过去，我们对成人HBV传播不太重视，因为成人急性感染后绝大多数会自发清除。但是，很多恶性肿瘤或免疫抑制患者是高风险人群（也称为脆弱人群），这些患者急性感染HBV后转变为慢性感染或者发生失代偿的风险较高。所以，降低传播风险仍然具有重要意义。
世界卫生组织（WHO）提出“2030 年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标。我国新生儿普遍接种乙肝疫苗，95%以上产生乙肝表面抗体。我国5岁以下儿童的HBsAg流行率为0.4%，已处于全球最低水平。所以，我国在预防方面做得很好。但是，在治疗方面，距离实现WHO的目标尚远，因为肝脏是一个沉默的器官，如果对ALT正常的CHB患者不进行抗病毒治疗，想要达到80%～90%的治疗率，是非常困难的，所以，需要扩大抗病毒治疗的指征。
我国指南也在逐步放宽抗病毒治疗的适应证，2019版指南建议只要HBV DNA阳性、ALT异常，就进行抗病毒治疗，而且ALT正常的部分患者，结合年龄、家族史、肝纤维化无创诊断技术或肝组织学检查结果，也需要进行抗病毒治疗。2022年，在庄辉院士的领导下，制定《关于扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，例如把ALT的治疗阈值下调，进一步扩大了抗病毒治疗的适应证（图1）。
图1. 《关于扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》的推荐意见
（引自报告幻灯）
没有实现“Treat all”的原因
慢性HBV感染是一种慢性进展性疾病，本来应该是有病毒就进行抗病毒治疗，但没有实现“Treat all（治疗所有患者）”的原因是什么呢？
由于新生儿普遍接种乙肝疫苗和母婴阻断取得成功，疾病所造成的公共危害明显减轻，所以从这个角度考虑，可能不需要“Treat all”。但是，慢性HBV感染是一种慢性进展性疾病，会发生肝硬化、肝衰竭或HCC等不良结局，所以从疾病的角度来看，我们应该“Treat all”。
在药物方面，抗病毒治疗是关键，现在的口服抗病毒治疗药物可以持续抑制病毒复制，不仅使用方便，价格也合理。但是，不能在短期内彻底清除病毒，需要长期用药，且疗效并不令人满意，特殊人群使用存在安全性问题。此外，我们一直期待能够达到临床治愈目标的新药问世，但是，新药研发还在路上。
因此，我们应该“Treat all”，但是目前没有实现，可能是因为受到上述因素的阻碍。
如何做到精准免疫分期？
做不到HBV DNA阳性就治疗，临床上如何精准免疫分期指导治疗？
目前是应用病毒学、血清学、生化学和组织学等指标进行免疫分期，但这些指标是替代指标吗？是否需要应用免疫指标进行免疫分期？
关于免疫分期指标的标准，需要采用高灵敏的方法检测HBV DNA，cut off值要达到10～20 IU/ml。如何定义高病毒载量，是>2×107 IU/mL还是>2×108-9 IU/mL？是持续升高还是波动？如何定义HBsAg定量高水平，超过104 IU/mL？关于HBeAg高水平，是超过500 S/CO还是1000 S/CO（S代表标本sample的吸光度OD值，CO即cut off值）？
另外，关于ALT超过正常值上限，干预值是否需要下调至19～30 U/L？组织学和年龄也是大家对免疫分期指标予以关注的重点。肝活检是“金标准”，是做一次还是反复做？在病理标准方面，连续切片10张，如果看不到10个汇管区，能够做到重新切片吗？是否加上至关重要的年龄指标，年龄的cut off值是30岁、35岁，还是40岁？
在临床上，对于高HBV DNA（>2×108-9 IU/mL）+高HBeAg+高HBsAg定量的患者，除了ALT正常之外，如果没做肝脏病理，年龄必须小于30岁，才能界定为真正的免疫耐受期（图2）。对于年龄<3岁的患者，由于免疫系统还没有健全，不存在耐受，即使是高HBV DNA水平+高HBeAg+高HBsAg定量，也不一定是免疫耐受期；如果患者年龄>30岁，高HBV DNA水平+低HBeAg+高HBsAg定量，或者高HBV DNA水平+低HBeAg+低HBsAg定量，也不一定是免疫耐受期，而是处于免疫耐受期的“灰区”。
图2.ALT正常无肝脏病理的免疫耐受期界定
（引自报告幻灯）
对于ALT正常的患者，如果没有肝脏病理，如何界定免疫控制期（图3）？年龄一定要轻，<40岁；HBV DNA一定要检测不到，应用敏感检测方法检测不出（<10～20 IU/mL），而不是< 2000 IU/mL；同时，HBsAg定量水平一定要低，要<100 IU/mL，这才是真正的免疫控制期，患者发生HCC等不良结局的风险降低。如果患者的年龄>40岁，HBV DNA<2000 IU/mL，但高于检测下限，+HBsAg定量水平<3log IU/mL，则处于免疫控制期的“灰区”，在临床上，经常看到有些老年患者虽然发生了病毒清除，但是以肝硬化或HCC为代价的，不能判定为免疫控制。另外，虽然HBV DNA检测不出（<10～20 IU/mL），但HBsAg定量水平>2000 IU/mL，或者HBsAg定量水平<2000 IU/mL，但>100 IU/mL，也不一定是免疫控制期，而是处于免疫耐受期的“灰区”。
图3.ALT正常无肝脏病理的免疫控制期界定
（引自报告幻灯）
关于免疫分期的不确定性，引用万谟彬教授的总结：ALT正常不等于免疫耐受，HBeAg阴性者不是免疫耐受，中低水平病毒者也不是免疫耐受，“非活动性”HBsAg携带者不等于免疫控制。
鉴别“真假”免疫耐受：把“假”免疫耐受者鉴别出来，作为扩大抗病毒治疗的对象。“真”免疫耐受者：“一大三高二正常，基本都是少年郎”。“一大”是指“大三阳”，即HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性，“三高”是指高病毒载量（HBV DNA>2×107 IU/mL）+高HBsAg水平（>1×104 IU/mL）+高HBeAg水平（>1×103），“二正常”是指ALT和肝组织学正常，免疫耐受者基本都是青少年。
重新定义“非活动性”HBsAg携带状态：把有活跃病毒复制的“假非活动性”HBsAg携带者鉴别出来。“真”免疫控制者：“一无一低二正常，全部都是小三阳”。“一无”是指无病毒复制，“一低”是指低水平HBsAg，“二正常”是指ALT和肝组织学正常，“小三阳”是指HBsAg、抗-HBe和抗-HBc阳性。
做不到HBV DNA阳性就治疗，临床上如何精准掌握治疗时机？
可以应用病毒学、血清学、生化学和组织学指标，对患者进行免疫分期，其实，临床诊断与免疫分期有所不同，临床医生还要详细询问病史，要了解患者的年龄、家族史、肝外表现等，除了患者的病毒学、血清学、生化学和组织学之外，还要结合影像学等数据，所以，目前还不能完全依赖AI（人工智能）对患者进行临床诊断。
如果患者处于非活动期，包括真正的免疫耐受期和真正的免疫控制期，是不进行治疗的；如果患者的分期不确定，例如虽然HBsAg和HBeAg较低，但病毒量仍然是较高水平，或者虽然是低病毒血症，但疾病还在进展，则不能判定为免疫控制期，对于这些“灰区”患者，仍然需要抗病毒治疗（图4）。
图4.慢性HBV感染不同分期与抗病毒治疗时机
（引自报告幻灯）
对免疫耐受期“灰区”患者如何治疗？选择核苷（酸）类似物（NAs）、聚乙二醇干扰素（PEG-IFN），还是初始联合治疗？如何评价疗效，是在治疗24周还是48周时进行评价？如果疗效欠佳，可否停药观察，待免疫激活后再治疗？
对免疫控制期“灰区”患者的治疗策略：首选PEG-IFN是否可以获得更高的临床治愈率？还是暂不治疗，等待HBsAg自发清除？对暂时不治疗的患者如何监测，时间间隔是6个月还是12个月？除了ALT+HBV DNA+腹部超声检查之外，监测指标是否需要包括肝活检？如果期间发生HCC，该如何面对？这些都需要研究证据。
“Treat all”从HBeAg阴性CHB开始
对丙酚替诺福韦（TAF）与替诺福韦酯（TDF）抗病毒疗效进行评价的研究表明，HBeAg阴性CHB患者治疗3年时达到血清HBV DNA水平检测不出（<69 IU/mL）的患者比例接近90%，应用我国原研口服抗病毒药物艾米替诺福韦（TMF）治疗48周时，HBeAg阴性CHB患者患者达到HBV检测不出（< 20 IU/mL）的比例也是90%左右。所以，HBeAg阴性CHB患者的抗病毒治疗效果更好。
窦晓光教授团队于2021年牵头启动、全国20家中心参与的“破冰计划”，目的是探讨PEG-IFNα-2b 治疗ALT正常HBeAg 阴性初治CHB患者的疗效，标准是只要HBV DNA阳性，就进行治疗，应用HBV DNA阴转率、HBsAg阴转率和HBsAg血清转换率，对疗效进行评估。截至2022年6月9日，全国入组PEG-IFN治疗患者208例，治疗24周时的分析结果表明，HBV DNA阴转（<10 IU/mL）率为62.3%， HBsAg定量水平较低，中位数水平为106.45 IU/mL，证实HBeAg阴性患者应用PEG-IFNα治疗，可以取得很好的效果。在本次年会的青年医生大会报告中，团队的张翀博士汇报了48周治疗的最新研究结果。
所以，“Treat all”，从HBeAg阴性CHB开始，对于HBeAg阴性患者，只要有病毒，不需要再做肝活检，就可以积极进行抗病毒治疗。对于HBeAg阳性、高病毒载量的免疫耐受期患者，目前抗病毒治疗的效果不好，可以等待新的治疗药物。
抗病毒治疗的指征在逐步扩大：从HBV DNA阳性+ALT异常，到ALT正常，结合年龄、家族史，再到HBeAg阴性患者只要查到HBV DNA，无论ALT如何，都可以治疗。所以，在临床上，目前还没有实现只要病毒阳性就治疗，但是，要综合评价，确定治疗时机，除了病毒学、血清学、生化学和病理学，还有影像学、无创肝纤维化指标、年龄和家族史等，疾病越重，指证越宽，越要立即治疗。
小 结
希望CHB的免疫分期和临床诊断更加精准，抗病毒治疗的临床决策要从病毒的特点、疾病的特点和药物的特点来掌握，治疗指征会越来越“宽”，疾病越严重，进展风险越高，越要早治疗，从早治疗、扩大治疗，直到实现“Treat all”。评价指标更“严”，药物选择更“优”，实现目标更“高”， 期望加快新药研发，新药和现在的药物联合，使90%以上的患者能够清除病毒。专家共识的意见为扩大筛查，发现隐匿患者，精准检测，指导抗病毒治疗，关注疾病进展高风险人群，长期持续抑制病毒，阻止疾病进展。
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